معلومة

ج 13. المستقبلات العصبية الأيضية - علم الأحياء

ج 13. المستقبلات العصبية الأيضية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ربما لاحظت أعلاه أن بعض جزيئات الإشارة ، التي يتم تنظيم تأثيراتها بواسطة كينازات (β-adrenergic وبعض الإشارات الشمية بواسطة PKA و acetylcholine بواسطة PKC على سبيل المثال) ، هي نواقل عصبية. المستقبلات ذات البوابات المباشرة لتدفق الأيونات سريعة ، مع أنشطة تستمر لأجزاء من الثانية ، وتستخدم في استنباط الاستجابات السلوكية.

ومع ذلك ، يمكن أيضًا أن تكون القنوات الأيونية بوابة بشكل غير مباشر عندما يرتبط الناقل العصبي بمستقبلاته ويؤدي إلى أحداث تفتح قناة أيونية متميزة عن المستقبل. في هذه الحالة ، يتصل المستقبل المشغول بقناة أيونية بشكل غير مباشر من خلال بروتين G. من الأمثلة على هذه البوابات غير المباشرة للقنوات الأيونية مستقبلات السيروتونين والأدرينالية والدوبامين في الدماغ. هذه المستقبلات عبارة عن مستقبلات بروتينية مفردة كلاسيكية تحتوي على 7 حلزونات عبر الغشاء ، ومجالات داخل الخلايا يمكنها التفاعل مع بروتينات G كما هو موصوف أعلاه لزيادة مستويات المرسل الثاني (cAMP ، DAG) في الخلايا العصبية. يمكن لهذه إما تنشيط كينازات في الخلية ، والتي تقوم بفسفرة القنوات الأيونية إما لفتحها أو إغلاقها ، أو يمكن ربطها مباشرة بالقناة وتعديل نشاطها من خلال تغيير توافقي خيفي. في بعض الحالات ، يعمل البروتين G مباشرة على القناة الأيونية. يتم وصف هذه الطرق المختلفة أدناه. على النقيض من البوابة المباشرة ، فإن المستقبلات التي تعمل بشكل غير مباشر في قنوات أيونات البوابة لها أنشطة بطيئة وتستمر من ثوانٍ إلى دقائق. عادة ما تشارك هذه المستقبلات في تعديل السلوك عن طريق تغيير استثارة الخلايا العصبية وقوة الاتصالات العصبية ، وبالتالي تعديل التعلم والذاكرة. يمكن أن تحدث هذه التغييرات بعدة طرق ، ملخصة أدناه وفي الرابط التالي:

الشكل: النقل العصبي: البوابة عبر المستقبلات المرتبطة بـ G

الرسوم المتحركة: عمل ناقل عصبي مباشر وغير مباشر

قنوات الفسفرة الأيونية: يمكن للمستقبلات التي تعمل من خلال نظام رسول ثان أن تغير نشاط القناة الأيونية عن طريق تنشيط الكينازات التي تعمل على فسفرة القنوات. هذا ممكن:

  • افتح القناة التي تغلق عادة عند إمكانية الراحة وتنتج تأثيرًا مثل البوابة.
  • أغلق قناة مفتوحة عادةً عند إمكانية الراحة (مثل قنوات K غير المتقطعة والتي عند إغلاقها ستزيل استقطاب الخلية وتجعلها أكثر إثارة).

تفاعل Gα مع القنوات الأيونية:

  • تتفاعل الوحدة الفرعية Ga لبروتين G مع قنوات K بعد تحفيز مستقبلات أستيل كولين للجهاز العصبي المركزي ، وفتح القناة وزيادة استقطاب الخلية

تفاعل المرسال الثاني مع القنوات الأيونية:

  • يفتح cGMP قنوات الكاتيون في خلايا الشبكية بعد تنشيط مستقبلات الضوء بواسطة الفوتونات
  • يفتح cAMP قنوات الكاتيون في الخلايا الشمية بعد تنشيط مستقبلات حاسة الشم عن طريق الروائح.

تأثيرات المرسل الثاني على البروتينات بخلاف القنوات الأيونية (مستقبلات مختلفة عادة):

  • يتم فسفرة مستقبلات بيتا الأدرينالية بواسطة PKA و PKC (يتم تنشيطها عن طريق تحفيز مستقبل ناقل عصبي مختلف مرتبط من خلال بروتين G لإنتاج مستويات متزايدة من المرسل الثاني cAMP و diacylglycerol). عندما يتم الفسفرة ، فإن مستقبل بيتا الأدرينالية ، الذي يتم تنشيطه من خلال بروتين G) لا يمكنه ربط Gs. يؤدي هذا في التأثير إلى إضعاف استجابة مستقبلات بيتا الأدرينالية للناقل العصبي الخاص به مما يؤدي إلى إزالة التحسس من تلك الإشارة.

الرسول الثاني ينظم التعبير الجيني:

  • يمكن لـ PKA المنشط باستخدام cAMP أن يفسفر عامل النسخ غير النشط في الخلية ، والذي يمكن بعد ذلك الارتباط بجزء من الحمض النووي يسمى عنصر استجابة cAMP (CRE) ، وهو المنبع من جينات معينة ، مما يؤدي إلى نسخ الجينات. يُطلق على عامل النسخ CREB لبروتين ملزمة لعنصر استجابة cAMP. مثال: يشارك التيروزين هيدروكسيلاز (أحادي أوكسيجيناز) في تخليق الأدرينالين والنورادرينالين. يزداد نشاط هذا البروتين عندما يتم فسفرته بواسطة PKA. ومن ثم يمكن زيادة نشاطه بسرعة عن طريق هذا التعديل للبروتين الموجود بالفعل. إذا تعرض حيوان لضغط شديد أو طويل الأمد (البرد أو الشلل) ، فسيتم تحفيز الخلايا قبل المشبكية مع النوربينفرين لإطلاق الناقل العصبي. وهذا يتطلب توليفًا مستمرًا للناقل العصبي بواسطة خلية ما قبل المشبكي. إن الزيادة في تخليق هذا الناقل العصبي ناتجة عن تحفيز خلية ما قبل المشبك بواسطة خلية عصبية أخرى ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات cAMP ، وفي النهاية تنشيط CREB الذي يزيد من نسخ جين الهيدروكسيلاز.

مادة الكافيين

من الواضح أن الكافيين ينتج حالة من الإثارة في الجهاز العصبي المركزي. يبدو أن المستويات العالية تمنع ارتباط الناقل العصبي المثبط ، الأدينوزين ، بمستقبلات الأدينوزين A2A. في حالة عدم وجود الكافيين ، ترتفع مستويات الأدينوزين خلال النهار ، مما يعزز التفاعل مع مستقبلاته ، مما يؤدي إلى زيادة النعاس وقلة التركيز. عندما يرتبط الأدينوزين بمستقبلاته بشكل طبيعي ، فإنه ينشط سلسلة محلقة الأدينيلات ، التي تنشط PKA ، مما يؤدي إلى تغييرات في حالة الفسفرة للعديد من البروتينات داخل الخلية ، بما في ذلك بروتين فوسفاتيز (2A). هذه التغييرات تمنع إطلاق النيران العصبية. يمنع الكافيين هذه التغييرات.


مستقبلات الناقل العصبي

الملخص

تنقل مستقبلات الناقلات العصبية حركات الناقلات العصبية المرتبطة ، مما يتيح التواصل من خلية إلى أخرى في الجهاز العصبي. معظم المستقبلات عبارة عن بروتينات غشائية متكاملة مصنفة على أنها قنوات أيونية ذات بوابات ترابطية أو مستقبلات مقترنة ببروتين G (GPCRs). تختلف هذه المستقبلات من الناحية الهيكلية والوظيفية. تتكون القنوات الأيونية ذات البوابات الترابطية من 3-5 وحدات بروتينية فرعية تشكل مسامًا. يفتح ارتباط الناقل العصبي بالمستقبل المسام ويحفز تدفقات الأيونات مباشرة. في المقابل ، تتكون GPCRs من بروتين واحد. يعدل ارتباط الناقل العصبي تشكيل بروتين المستقبل ويغير ارتباطه ببروتينات G ، وبالتالي ينشط الإشارات بشكل غير مباشر من خلال مجموعة متنوعة من المسارات المقترنة.


أوقات مثيرة خارج الدماغ: مستقبلات الغلوتامات الأيضية في الأنسجة المحيطية وغير العصبية

مستقبلات الجلوتامات (mGlu) الأيضية هي مستقبلات مقترنة ببروتين G يتم التعبير عنها بشكل أساسي في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية ، حيث تقع بالقرب من الشق المشبكي. في الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، تعدل مستقبلات mGlu تأثيرات النقل العصبي L-glutamate بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من النواقل العصبية الأخرى. ومع ذلك ، فإن مستقبلات mGlu لها أيضًا توزيع واسع النطاق خارج الجهاز العصبي المركزي والذي تم إهماله إلى حد ما حتى الآن. بناءً على هذا التعبير ، تم اقتراح أدوار متنوعة لمستقبلات mGlu في مجموعة متنوعة من العمليات في الصحة والمرض بما في ذلك التحكم في إنتاج الهرمونات في الغدة الكظرية والبنكرياس ، وتنظيم التمعدن في الغضروف النامي ، وتعديل إنتاج الخلايا الليمفاوية السيتوكينية ، وتوجيه حالة التمايز في الخلايا الجذعية الجنينية ، وتعديل وظيفة إفراز الجهاز الهضمي. سيوفر فهم دور مستقبلات mGlu في المحيط أيضًا رؤية أفضل للآثار الجانبية المحتملة للأدوية التي يتم تطويرها حاليًا للحالات العصبية والنفسية. تلخص هذه المراجعة الأدوار الجديدة المحتملة لمستقبلات mGlu وتطرح إمكانية أهداف دوائية جديدة لاضطرابات مختلفة.


يعزز الغلوتامات بقاء وانتشار الأسلاف العصبية المشتقة من المنطقة تحت البطينية

تزداد مستويات الغلوتامات خارج الخلية نتيجة لنقص الأكسجة في الفترة المحيطة بالولادة / نقص التروية ، مما يتسبب في موت الخلايا العصبية والخلايا الدبقية قليلة التغصن. تموت السلائف في المنطقة تحت البطينية (SVZ) أيضًا بعد نقص الأكسجة / نقص التروية في الفترة المحيطة بالولادة ، لذلك افترضنا أن الغلوتامات ستحفز موت السلائف العصبية. نوضح هنا باستخدام تصوير الكالسيوم أن الخلايا الجذعية / السلفية العصبية المشتقة من SVZ تستجيب لكل من الأحماض الأمينية الاستثارة المؤثرة في الأيضية والأيضية. لذلك ، قمنا باختبار تأثيرات المستويات العالية من ناهضات مستقبلات الجلوتامات على تكاثر الخلايا الجذعية / السلف العصبية المشتقة من SVZ في المختبر وبقائها وتمييزها. نظهر أن المستويات العالية من الغلوتامات ، التي تصل إلى 1 مم ، ليست سامة لمزارع السلائف العصبية. في الواقع ، فإن تحفيز مستقبلات كاينات أو مستقبلات الغلوتامات المجموعة 2 الأيضية (المجموعة 2 mGluR) يقلل من المستويات القاعدية لموت الخلايا المبرمج ويزيد من تكاثر السلائف العصبية. علاوة على ذلك ، يعمل تنشيط المجموعة 2 mGluR على توسيع عدد الخلايا السلفية متعددة القدرات الموجودة في هذه الثقافات مع الحفاظ على إنتاج الخلايا الناضجة المكافئ. نستنتج أن الغلوتامات التي تم إطلاقها بعد نقص الأكسجة في الفترة المحيطة بالولادة / نقص التروية قد تعمل على تعزيز انتشار السلائف متعددة القدرات في منطقة تحت البطين.


ترتبط الطفرات الجينية Shank3 / PROSAP2 بضعف إدراكي يتراوح من التخلف العقلي إلى التوحد. Shank3 هو بروتين ذو كثافة سقالة كبيرة بعد المشبكي متورط في العمود الفقري الشجيري وتشكيل المشبك ، ومع ذلك ، لم يتم توضيح وظائفه المحددة بوضوح. لقد استخدمنا RNAi لضرب تعبير Shank3 في الثقافات العصبية وأظهرنا أن هذا العلاج قلل على وجه التحديد من التعبير المشبكي لمستقبل الغلوتامات 5 (mGluR5) ، لكنه لم يؤثر على التعبير عن البروتينات المتشابكة الرئيسية الأخرى. كانت النتيجة الوظيفية لضربة قاضية Shank3 RNAi ضعيفة في الإشارة عبر mGluR5 ، كما هو موضح من خلال تقليل الفسفرة ERK1 / 2 و CREB الناجم عن التحفيز باستخدام (S) -3،5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) باعتباره ناهضًا لمستقبلات mGluR5 ، مما يؤدي إلى ضعف mGluR5- اللدونة المتشابكة المعتمدة (الاكتئاب طويل الأمد الناجم عن DHPG) ، والتعديل المعتمد على mGluR5 لنشاط الشبكة العصبية. وجدنا أيضًا شذوذًا مورفولوجيًا في بنية المشابك (عدد العمود الفقري والعرض والطول) واختلال انتقال المشبك الجلوتاماتي ، كما يتضح من انخفاض تواتر تيارات ما بعد المشبكية المثيرة المصغرة (mEPSC). وتجدر الإشارة إلى أن الزيادة الدوائية لنشاط mGluR5 باستخدام 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide باعتباره المغير الخيفي الإيجابي لهذه المستقبلات استعاد الإشارات المعتمدة على mGluR5 (الفسفرة المستحثة بـ DHPG لـ ERK1 / 2) وتطبيع تواتر mEPSCs في الخلايا العصبية التي ضربت Shank3. توضح هذه البيانات أن النقص في الإشارات داخل الخلايا بوساطة mGluR5 في الخلايا العصبية ضربة قاضية Shank3 يمكن تعويضها بواسطة 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide وهذا يثير احتمال أن الزيادة الدوائية من نشاط mGluR5 يمثل نهجًا علاجيًا جديدًا محتملاً للمرضى الذين يعانون من طفرات Shank3.

  • APA
  • اساسي
  • هارفارد
  • فانكوفر
  • مؤلف
  • BIBTEX
  • RIS

أهمية بروتين Shank3 في تنظيم التعبير الأيضي لمستقبلات الجلوتامات 5 (mGluR5) والإشارة عند المشابك. / فيربيللي ، كيارا دفوريتسكوفا ، إيلينا فيسيدوميني ، سينزيا روسي ، فرانشيسكا شيابالوني ، ميشيلا شوين ، مايكل دي ستيفانو ، برونو مانتيجاززا ، ريناتو بروكلي ، فانيا بوكرز ، توبياس إم ديتياتيف ، ألكسندر سالا ، كارلو.

في: مجلة الكيمياء البيولوجية ، المجلد. 286 ، العدد 40 ، 07.10.2011 ، ص. 34839-34850.

مخرجات البحث: المساهمة في المجلة ›المقال› مراجعة الأقران

T1 - أهمية بروتين Shank3 في تنظيم التعبير الأيضي لمستقبلات الجلوتامات 5 (mGluR5) والإشارة عند المشابك

ترتبط الطفرات الجينية N2 - Shank3 / PROSAP2 بضعف إدراكي يتراوح من التخلف العقلي إلى التوحد. Shank3 هو بروتين كبير الكثافة بعد المشبكي متورط في العمود الفقري المتشقق وتشكيل المشبك ، ومع ذلك ، لم يتم توضيح وظائفه المحددة بوضوح. لقد استخدمنا RNAi لضرب تعبير Shank3 في الثقافات العصبية وأظهرنا أن هذا العلاج قلل على وجه التحديد من التعبير المشبكي لمستقبل الغلوتامات 5 (mGluR5) ، لكنه لم يؤثر على التعبير عن البروتينات المتشابكة الرئيسية الأخرى. كانت النتيجة الوظيفية لضربة قاضية Shank3 RNAi ضعيفة في الإشارة عبر mGluR5 ، كما يتضح من تقليل الفسفرة ERK1 / 2 و CREB الناجم عن التحفيز باستخدام (S) -3،5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) باعتباره ناهضًا لمستقبلات mGluR5 ، مما يؤدي إلى ضعف mGluR5- اللدونة المتشابكة المعتمدة (الاكتئاب طويل الأمد الناجم عن DHPG) ، والتعديل المعتمد على mGluR5 لنشاط الشبكة العصبية. وجدنا أيضًا تشوهات مورفولوجية في بنية المشابك (عدد العمود الفقري والعرض والطول) وخلل في انتقال المشبك الجلوتاماتيرجي ، كما يتضح من انخفاض تواتر تيارات ما بعد المشبكية المثيرة المصغرة (mEPSC). وتجدر الإشارة إلى أن الزيادة الدوائية لنشاط mGluR5 باستخدام 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide باعتباره المغير الخيفي الإيجابي لهذه المستقبلات استعاد الإشارات المعتمدة على mGluR5 (الفسفرة المستحثة بـ DHPG لـ ERK1 / 2) وتطبيع تواتر mEPSCs في الخلايا العصبية التي ضربت Shank3. توضح هذه البيانات أن النقص في الإشارات داخل الخلايا بوساطة mGluR5 في الخلايا العصبية ضربة قاضية Shank3 يمكن تعويضه بواسطة 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide وهذا يثير احتمال أن الزيادة الدوائية من نشاط mGluR5 يمثل نهجًا علاجيًا جديدًا محتملاً للمرضى الذين يعانون من طفرات Shank3.

ترتبط الطفرات الجينية AB - Shank3 / PROSAP2 بضعف إدراكي يتراوح من التخلف العقلي إلى التوحد. Shank3 هو بروتين كبير الكثافة بعد المشبكي متورط في العمود الفقري المتشقق وتشكيل المشبك ، ومع ذلك ، لم يتم توضيح وظائفه المحددة بوضوح. لقد استخدمنا RNAi لضرب تعبير Shank3 في الثقافات العصبية وأظهرنا أن هذا العلاج قلل على وجه التحديد من التعبير المشبكي لمستقبل الغلوتامات 5 (mGluR5) ، لكنه لم يؤثر على التعبير عن البروتينات المتشابكة الرئيسية الأخرى. كانت النتيجة الوظيفية لضربة قاضية Shank3 RNAi ضعيفة في الإشارة عبر mGluR5 ، كما هو موضح من خلال تقليل الفسفرة ERK1 / 2 و CREB الناجم عن التحفيز باستخدام (S) -3،5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) باعتباره ناهضًا لمستقبلات mGluR5 ، مما يؤدي إلى ضعف mGluR5- اللدونة المتشابكة المعتمدة (الاكتئاب طويل الأمد الناجم عن DHPG) ، والتعديل المعتمد على mGluR5 لنشاط الشبكة العصبية. وجدنا أيضًا شذوذًا مورفولوجيًا في بنية المشابك (عدد العمود الفقري والعرض والطول) واختلال انتقال المشبك الجلوتاماتي ، كما يتضح من انخفاض تواتر تيارات ما بعد المشبكية المثيرة المصغرة (mEPSC). وتجدر الإشارة إلى أن الزيادة الدوائية لنشاط mGluR5 باستخدام 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide باعتباره المغير الخيفي الإيجابي لهذه المستقبلات استعاد الإشارات المعتمدة على mGluR5 (الفسفرة المستحثة بـ DHPG لـ ERK1 / 2) وتطبيع تواتر mEPSCs في الخلايا العصبية التي ضربت Shank3. توضح هذه البيانات أن النقص في الإشارات داخل الخلايا بوساطة mGluR5 في الخلايا العصبية ضربة قاضية Shank3 يمكن تعويضها بواسطة 3-cyano-N- (1،3-diphenyl- 1H-pyrazol-5-yl) -benzamide وهذا يثير احتمال أن الزيادة الدوائية من نشاط mGluR5 يمثل نهجًا علاجيًا جديدًا محتملاً للمرضى الذين يعانون من طفرات Shank3.


الملخص

في هذه الدراسة ، قمنا بتمييز إزالة التحسس غير المتجانسة والاستيعاب الداخلي لمستقبل الغلوتامات 1 (mGluR1) المتغيرات لصق mGluR1a و mGluR1b بعد تنشيط G الذاتية.ف / 11- المستقبلات المزدوجة في خلايا HEK293. أدى التنشيط الناشط لمستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية M1 أو مستقبلات البورينرجيك P2Y1 إلى التحريض الداخلي المعتمد على PKC و CaMKII لـ mGluR1a. في دراسات الترسيب المناعي المشترك ، زاد كل من الجلوتامات والكرباكول من ارتباط GRK2 مع mGluR1a. أدت الإضافة المشتركة لمثبط بروتين كيناز سي (PKC) GF109203X ومثبط كيناز 2 (CaMKII) المعتمد على Ca 2+ (CaMKII) KN-93 إلى منع قدرة الجلوتامات والكرباكول على زيادة ارتباط GRK2 مع mGluR1a. زاد الغلوتامات أيضًا من ارتباط GRK2 بـ mGluR1b ، بينما لم يفعل ذلك carbachol. ومع ذلك ، على عكس mGluR1a ، لم يتم تقليل ارتباط GRK2 المحفز بالجلوتامات مع mGluR1b عن طريق تثبيط PKC / CaMKII. المعالجة المسبقة للخلايا التي تعبر عن mGluR1a أو mGluR1b مع carbachol تزيل الحساسية بسرعة لاحقة من تراكم فوسفات الإينوزيتول المحفز بالجلوتامات. تم حظر إزالة التحسس غير المتجانسة الناتجة عن الكرباكول واستيعاب mGluR1a بواسطة LY367385 ، وهو مضاد mGluR1a مع نشاط ناهض عكسي. علاوة على ذلك ، منع LY367385 قدرة الكرباكول على زيادة ارتباط GRK2 مع mGluR1a. من ناحية أخرى ، لم يكن لـ LY367385 أي تأثير على إزالة التحسس الناجم عن الكرباكول واستيعاب متغير لصق mGluR1b النشط غير التكويني. توضح هذه النتائج أن استيعاب mGluR1a ، الذي يتم تشغيله بشكل متجانس بواسطة الغلوتامات أو بشكل غير متجانس بواسطة carbachol ، يعتمد على PKC / CaMKII- و GRK2- و stopin- و clathrin وأن تنشيط PKC / CaMKII يبدو ضروريًا لربط GRK2 بـ mGluR1a . علاوة على ذلك ، فإن إزالة التحسس غير المتجانسة لـ mGluR1a تعتمد على متغير لصق في شكل نشط.

مدعومة بمنحة مشروع من مجلس البحوث الطبية.

مجلس البحوث الطبية وحدة علم الأدوية العصبية التشريحية.

لمن ينبغي أن تعالج المراسلات. الهاتف: +44 117 95 46 406. فاكس: +44 117 92 50 168. البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]


تطوير مستقبلات الغلوتامات الأيضية من النوى مثلث التوائم إلى القشرة البرميلية في الفئران بعد الولادة

تم فحص أنماط التعبير للمجموعة الأولى (mGluR1α و mGluR5) والمجموعة الثانية (mGluR2 / 3) الأنواع الفرعية لمستقبلات الغلوتامات الأيضية المناعية في النظام الثلاثي التوائم للفئران خلال الأسابيع الثلاثة الأولى من تطور ما بعد الولادة ، عندما يتم إنشاء تمثيلات الشعيرات الجسدية بالتتابع من جذع الدماغ من خلال من المهاد إلى القشرة الدماغية. شكلت المناعية لجميع الحلقات الثلاثة أنماطًا مرتبطة بالشعر في نوى مثلث التوائم من يوم ما بعد الولادة (P) 0 ، في النواة المهادية الخلفية البطنية من P2 ، وفي الحقل الفرعي للبرميل الخلفي للقشرة الحسية الجسدية (SI) من P4. وسبق ظهور الأنماط المرتبطة بالشعرات زيادة مستويات التخميد المناعي للخيط العصبي ، والذي انخفض لاحقًا من نوى مثلث التوائم إلى أعلى. في SI ، لوحظت الخلايا العصبية إيجابية mGluR1α في جميع الطبقات القشرية من P2. تم ترجمة mGluR5 في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية والعصبية من P2. تم توزيع التلوين المناعي mGluR2 / 3 فقط في العصب العصبي في جميع الأعمار. أظهرت الأنواع الفرعية للمستقبلات الثلاثة تعبيرًا متوسطًا إلى مرتفع في الطبقة العميقة V طوال التطور. بلغ التعبير العابر ذروته في تجاويف براميل الطبقة الرابعة من P4 إلى P9 ، ثم انخفض مع زيادة التعبير في الطبقات فوق الحبيبية من P14 إلى P21. أظهر الجانب العميق للصفائح القشرية (الطبقة VIb) كثافة mGluR5 وأقل كثافة mGluR1α المناعية طوال التطور. يرتبط التنظيم الأعلى للتعبير عن المجموعة الأولى والثانية mGluRs بنمو وصقل الاتصال وإنشاء أنماط جسدية في محطات الترحيل الرئيسية الثلاث للنظام الثلاثي التوائم. تشير هذه النتيجة إلى أدوار mGluRs في المعالجة المبكرة للمعلومات الحسية وفي اللدونة التنموية. J. كومب. نيورول.409: 549-566، 1999. © 1999 Wiley-Liss، Inc.


نشاط مستدام لمستقبلات الجلوتامات الأيضية: هوميروس ، أريستين ، وما بعدها

عند تنشيطها ، تُحدث مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGlus) تغييرات طويلة الأمد داخل المشابك الجلوتاماتيكية. تتمثل إحدى الآليات في التأثير المنشط لمسارات تحويل الإشارات في اتجاه مجرى النهر من خلال التنشيط المستمر لـ mGlu نفسه. مثل العديد من المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) ، يمكن أن يوجد mGlu في حالة نشطة بشكل أساسي ، والتي تستمر ناهضها بشكل مستقل. في هذه الورقة ، نستعرض المعرفة الحالية للآليات الكامنة وراء النشاط التأسيسي للمجموعة الأولى mGlus. القضايا المتعلقة بآلية Homer1a في النشاط التأسيسي للمجموعة الأولى mGlus والنتائج الأخيرة المتعلقة بالدور الهام لـ β-ارستين في نشاط GPCR المستمر كما تمت مناقشتها. نقترح أنه بمجرد أن تكون في حالة التنشيط المستمر ، فإن mGlu ينشط باستمرار مسارات إشارات المصب ، بما في ذلك البروتينات المحولة المختلفة والكينازات ، مثل β- كينازات البروتين المنشط بميثوجين والأريستين. في المقابل ، ترتبط جزيئات المستجيب هذه بنطاقات ربط mGlu C الطرفية أو تفسفرها ، وبالتالي تنظم حالة تنشيط mGlu.

1 المقدمة

يتم التوسط في النقل الفعال للمعلومات في الجهاز العصبي عن طريق العديد من النواقل العصبية والمعدلات العصبية. الغلوتامات ، الناقل العصبي الأكثر وفرة في الجهاز العصبي ، يعمل كإشارة مثيرة في المشابك ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم نشاط الخلايا العصبية. في الموقع المشبكي ، يرتبط الغلوتامات المنبعثة من الحويصلات قبل المشبكي بمستقبلات الغلوتامات بعد المشبكي ، والتنشيط المتشابك لمستقبلات الغلوتامات بعد المشبكي ، مثل N-methyl-D-aspartate (NMDA) و αتساهم مستقبلات حمض-أمينو -3-هيدروكسي-5-ميثيل -4-إيزوكسازوليبروبيونيك (AMPA) بشكل مباشر في توليد إمكانات العمل في الخلايا العصبية بعد المشبكي. من ناحية أخرى ، يؤدي تنشيط مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGlu) إلى تأثيرات غير مباشرة طويلة الأمد في جميع أنحاء الخلية العصبية ، بشكل أساسي عن طريق تنشيط بروتينات G غير المتجانسة [1-3].

استنادًا إلى مسارات الإشارات داخل الخلايا ، يمكن تصنيف الأنواع الفرعية الثمانية لـ mGlus إلى ثلاث مجموعات فرعية (الأول والثاني والثالث). من بين الأنواع الفرعية الثمانية mGlu ، أكثر أنواع mGlus التي تمت دراستها على نطاق واسع هي mGlu1 و mGlu5، والتي تشكل المجموعة الأولى mGlus [4 ، 5]. تنشيط المجموعة الأولى mGlus يحفز phospholipase C (PLC) β، مما يؤدي إلى تنشيط مسار بروتين كيناز سي (PKC) بوساطة ثنائي أيسيل جلسرين (DAG-) ، ويمارس استجابة الكالسيوم من خلال تسهيل فتح قنوات الكالسيوم في غشاء البلازما وإطلاق إينوزيتول ثلاثي الفوسفات- (IP3-) الكالسيوم بوساطة من مخازن الكالسيوم داخل الخلايا [6]. تلعب شلالات الإشارات داخل الخلايا التي يتم تنشيطها بواسطة المجموعة الأولى mGlus دورًا أساسيًا في مرونة استثارة الخلايا العصبية [6]. يتم تحقيق ذلك عن طريق قمع endocannabinoid بوساطة لاحتمال إطلاق الحويصلة قبل المشبكي ، وتعديل المستقبلات وتوافر القناة في الغشاء العصبي بعد المشبكي ، والتغيير في نسخ الجينات المتعلقة بجزيئات الإشارات التنظيمية المختلفة [5].

على غرار العديد من GPCRs الأخرى [7-10] ، توجد mGlus في حالة توازن بين النشاط أو عدم النشاط ، بغض النظر عن الارتباط الناهض [11-13]. على هذا النحو ، يمكن أن تظهر mGlus نشاطًا مستدامًا في ظل ظروف معينة. تم الإبلاغ عن استمرار نشاط mGlu بعد الانجراف الناشط بالإضافة إلى نشاط mGlu التأسيسي المستقل عن الارتباط الناهض في الدراسات السابقة [13-15]. يتم التوسط في التأثيرات الخلوية المستمرة لتنشيط mGlu بواسطة المؤثرات النهائية ، بما في ذلك بروتينات G أو β-ارستين ، وتلعب دورًا حاسمًا في تعديل اللدونة العصبية [٦ ، ١٦-١٨]. علاوة على ذلك ، أفادت الدراسات السابقة أن التأثير المستمر لتنشيط mGlu له دور في الوظيفة الفسيولوجية والخلل الوظيفي المرضي في الجهاز العصبي [11 ، 14 ، 19].

في هذه المراجعة ، سنركز على النشاط المستدام لإشارات المجموعة الأولى mGlu والآليات داخل الخلايا الكامنة وراء التأثير المستمر لتنشيط المستقبلات. سنراجع المعرفة الحالية فيما يتعلق بالدور الهام للسقالة داخل الخلايا ، Homer1a ، في النشاط التأسيسي للمجموعة الأولى mGlus. علاوة على ذلك ، سوف نناقش النتائج الأخيرة من β- وظيفة أريستين في نشاط بروتين G المستمر في GPCRs داخل الخلايا ، ومعالجة صلتها المحتملة بإشارة mGlu النشطة باستمرار. نختتم بمناقشة وظيفة mGlu داخل الخلايا والدور المشتبه به لإشارة بروتين كيناز (MAPK) الذي ينشط بالميتوجين في الحفاظ على نشاط mGlu المستدام.

2. استمرار عمل mGlus بعد التنشيط

التنشيط المستمر هو ظاهرة شائعة بين GPCRs [9 ، 20 ، 21]. تم الإبلاغ عن إشارات بروتين G المستمرة بعد تبييض ناهض للعديد من GPCRs. يمكن اشتقاق هذا الإجراء طويل الأمد من التأثير المستمر للتسلسلات النهائية بعد الارتباط الناهض بالمستقبل و / أو التنشيط المستمر المستقل للمستقبل نفسه. أظهرت الدراسات السابقة أن تنشيط شلالات mGlu المصب له تأثيرات طويلة الأمد على انتقال متشابك الجلوتامات ، والتغيرات المستمرة في الفعالية التشابكية الناتجة عن تنشيط mGlu يتم قمعها بشكل عكسي بواسطة مضادات mGlu [22]. على سبيل المثال ، يمكن أن يحدث اكتئاب طويل الأمد (LTD) عن طريق تحفيز المجموعة الأولى mGlu باستخدام ناهض ، 3،5-ثنائي هيدروكسي فينيل جليسين (DHPG) ، في الخلايا العصبية الحُصَينية. يتم عكس هذه المجموعة I mGlu-mediated LTD كليًا أو جزئيًا عن طريق تطبيق مضادات mGlu ، مثل α-ميثيل-4-كاربوكسيفينيل جلايسين (MCPG) ، 2-أمينو-2- (3-رابطة الدول المستقلة و عبر-كاربوكسيكلوبوتيل -3 (9-ثيوكسانثيل) حمض بروبيونيك (LY393053) ، α- أمينو - 4 - كربوكسي - 2 - ميثيل بنزين أسيتيك أسيد (LY367385) ، أو 2 - ميثيل - 6- (فينيلثينيل) - بيريدين هيدروكلوريد (MPEP). هذه الظاهرة ليست خاصة بالمجموعة الأولى mGlu. يتم عكس المجموعة الثانية والمجموعة الثالثة بوساطة mGlu-mediated LTD أيضًا من خلال الخصوم التمثيلية [22]. تثير هذه النتائج احتمال أن التغيير المطول في النشاط العصبي الناجم عن تنشيط المجموعة الأولى mGlu يتم بوساطة النشاط المستمر لـ mGlus نفسها [14]. هذا يشير إلى أن دور التنشيط المستمر يمكن أن يؤدي إلى تعديل النشاط العصبي في الحالة الفسيولوجية وكذلك المرضية [12 ، 14 ، 23].

قد تختلف الحالة الضرورية لهذا النشاط المستمر بناءً على الحالة العصبية وأنواع mGlu الفرعية. في حالة mGlu5 في الخلايا العصبية الحُصَينية CA3 ، يعد تطبيق DHPG عند درجة حرارة عالية بما فيه الكفاية (30-31 درجة مئوية) لفترة كافية من الوقت (GT30 دقيقة) ضروريًا لإظهار التنشيط المستمر [15]. في ظل هذه الحالة ، تم تغيير استثارة الخلايا العصبية بسبب التغيير في حالة قنوات البوتاسيوم وبالتالي قمع مستمر لما بعد الاستقطاب (AHP) ، والذي يتوسطه مسار إشارات يعتمد على تخليق البروتين p38 MAPK. تشير الحالة الضرورية (درجة الحرارة المرتفعة) في هذه الحالة إلى أن الإنزيمات الحساسة للحرارة و / أو القنوات الأيونية قد تكون متورطة في هذا mGlu5قمع مستمر بوساطة AHP [15 ، 24-26]. في حالة mGlu1، تأثرت القناة الأيونية بشكل عابر ولكن التغيير المستمر في الحالة لم يتم تحريضه بنفس التحفيز [15]. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة أخرى أفادت بأن الاستجابات العصبية المستمرة لـ CA3 للمجموعة I mGlu agonist DHPG قد تم عكسها بواسطة mGlu1 المضاد LY367385 أو (hydroxyimino) cyclopropa [b] chromen-1a-carboxylate ethyl ester (CPCCOEt) وبدرجة أقل بواسطة mGlu5 MPEP ، مشيرا إلى أن mGlu1 تشارك في المقام الأول [14]. على الرغم من التناقض ، تشير هذه الدراسات عادةً إلى النشاط المستمر والأهمية الوظيفية للمجموعة الأولى mGlu بالتغيرات طويلة الأمد في نشاط الخلايا العصبية.

3. النشاط التأسيسي ، المؤثر المستقل لـ mGlus

العديد من GPCRs تظهر نشاط ناهض مستقل. على الرغم من أن الآليات الدقيقة الكامنة وراء الإشارات المستمرة لـ GPCRs لم يتم فهمها تمامًا ، فقد كشفت العديد من التحقيقات حول هذه الظاهرة أن النشاط التأسيسي هو سمة جوهرية لـ GPCRs [7-10]. يمكن تعديل التنشيط المستمر لـ GPCRs عن طريق إشارات الجزيئات ، وكذلك الروابط الداخلية ، ويلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على كل من الحالة الفسيولوجية والمرضية.

تم الإبلاغ عن المجموعة الأولى mGlus لإظهار النشاط التأسيسي [11 ، 12 ، 23 ، 27]. باعتباره GPCR ، يحتوي mGlu أيضًا على مجالات داخل الخلايا يمكن أن تتفاعل مع العديد من الكينازات والفوسفاتازات والبروتينات. تعدل هذه الجزيئات عمل المستقبلات ، ويتم مشاركة العديد منها بواسطة مسارات إشارات GPCR أخرى. يمكن أن ينتج النشاط التأسيسي لـ mGlus عن تغيرات في تكوين المستقبلات التي تحدثها هذه الجزيئات المتفاعلة. أظهرت الدراسات السابقة أن الطفرة في بقايا مجال ربط خيفي معينة تؤدي إلى تغييرات توافقية وتعديل النشاط التكويني لـ mGlus [28 ، 29]. في الآونة الأخيرة ، تم الكشف عن أن النشاط التأسيسي للمجموعة الأولى mGlus يمكن تعديله عن طريق اقتران mGlus بجزيئات تفاعلية معينة داخل الخلايا ، مثل عائلة هوميروس لبروتينات السقالة [11 ، 13].

4. مشاركة بروتينات هوميروس في النشاط التأسيسي mGlus

في حالة mGlu ، فإن مشاركة عائلة هوميروس للبروتينات داخل الخلايا هي الآلية الأكثر دراسة للنشاط التأسيسي. بروتينات هوميروس هي بروتينات سقالة داخل الخلايا تتفاعل مع مستقبلات غشائية مختلفة بما في ذلك mGlus [30-32]. مع مجال التماثل المحمي Ena / VASP (EVH) 1 ، ترتبط بروتينات هوميروس بعنصر PPXXF للطرف C للمستقبلات وتعمل كسقالة لتفاعلات المؤثرات المختلفة داخل الخلايا. تتكون عائلة هوميروس من العديد من متغيرات التضفير البديلة من ثلاثة جينات هوميروس ، ويمكن تصنيف هذه الأشكال الإسوية المتعددة إلى بروتينات هوميروس طويلة أو قصيرة الشكل. تحتوي بروتينات هوميروس طويلة الشكل (Homer 1b و 1c و 2 و 3) على مجال ملفوف وتشكيل ثنائيات مع مؤثرات أخرى داخل الخلايا. وعلى النقيض من ذلك ، فإن بروتين Homer قصير الشكل (Homer 1a) يحتوي فقط على مجال EVH1 ويفتقر إلى مجال ملفوف ملفوف. يعمل Homer1a كمنافس سلبي مهيمن لبروتينات هوميروس طويلة الشكل من خلال الارتباط بالمستقبلات وتعطيل الإشارات داخل الخلايا. يتم التعبير عن Homer1a بطريقة تعتمد على النشاط ، بينما يتم التعبير عن بروتينات Homer طويلة الشكل الأخرى بشكل أساسي. يعتقد أن Homer1a يقاوم فرط الاستثارة للخلايا العصبية وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في الحماية العصبية الذاتية [32-36].

بخلاف الدور التنظيمي المتماثل ، يشارك Homer1a أيضًا في التنشيط التأسيسي لـ mGlu [11 ، 13]. كمنافس سلبي مهيمن لبروتينات هوميروس طويلة الشكل الأخرى المرتبطة بـ mGlu ، يعطل Homer1a تفاعل mGlu-Homer3 عند التعبير عنه. نظرًا لأن Homer3 يتم التعبير عنه بشكل أساسي ويعمل كمنظم سلبي للنشاط التأسيسي mGlu من خلال تثبيت المستقبل ، فإن تعطيل ارتباط mGlu-Homer3 بواسطة تحريض Homer1a يؤدي إلى تطوير ظروف عصبية للتنشيط التأسيسي mGlu [11].

على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن مشاركة Homer1a في النشاط التأسيسي لـ mGlu ، إلا أن هذا المفهوم لا يوضح الآليات الأساسية التي يقوم عليها التنشيط التأسيسي لـ mGlu. تعتمد آلية Homer1a لتحريض النشاط التأسيسي على تأثيرها السلبي المهيمن على ارتباط mGlu-Homer3. تم إجراء دراسة النشاط التكويني لـ mGlu بوساطة Homer1a في المخيخ ، حيث من المعروف أن تعبير Homer3 الأساسي مرتفع [13]. نظرًا لاختلاف تعبير Homer3 اعتمادًا على مناطق الدماغ والأنواع الفرعية العصبية ، فمن المتوقع أن تحريض نشاط mGlu التأسيسي بواسطة Homer1a قد يكون غير متسق اعتمادًا على الحالة الخلوية. إذا كان ارتباط Homer3 يستقر على mGlu ويمنع التنشيط التأسيسي للمستقبل ، ويحفز Homer1a النشاط التأسيسي لـ mGlu عن طريق تعطيل ربط mGlu-Homer3 ، فليس من المناسب ذكر أن Homer1a هو شرط ضروري للنشاط التأسيسي لـ mGlu. وبالتالي ، في الحالة العصبية حيث يكون Homer3 غائبًا ، يمكن الحفاظ على النشاط التكويني لـ mGlu حتى بدون وجود Homer1a. بدلاً من ذلك ، فيما يتعلق بعمل Homer1a الأصلي المتمثل في تعطيل ارتباط mGlu بالجزيئات المتفاعلة المختلفة ، فإن Homer1a سيمنع تنشيط مسارات معينة داخل الخلايا في اتجاه مجرى النهر في مسار إشارات mGlu. على سبيل المثال ، قد يؤثر تعطيل تفاعل mGlu مع Homer1b / c أو Homer2 على إشارات الكالسيوم وتفسيرات MAPK [37–39]. تختلف درجة الانقطاع في مسارات mGlu في اتجاه مجرى النهر بواسطة بروتينات هوميروس باختلاف الخلايا العصبية وعلى تكوين مسارات الإشارات [39]. في ذلك ، يمكن أن يؤدي التعبير عن Homer1a إلى تقليل [40-42] وكذلك زيادة [13 ، 41 ، 43] ارتفاع مستويات الكالسيوم استجابة لتحفيز mGlu ، اعتمادًا على النوع الفرعي من الخلايا العصبية [39]. علاوة على ذلك ، فإن تحفيز mGlus ينشط العديد من مسارات المصب [16 ، 44] ، ولا يؤدي ارتباط هوميروس بـ mGlu إلى تنشيط أو إلغاء تنشيط كل هذه المسارات بشكل موحد [44]. لذلك ، قد يكون التأثير الوظيفي لهوميروس على التنشيط المصب المستمر لـ mGlu خاصًا بالمسار.

5. دور β-ارستين باثواي

نحن نتوقع ذلك β-ارستين قد يكون متورطًا في تعديل نشاط mGlu. من وجهة النظر الكلاسيكية ، β- تم اعتبار أريستين على أنه فاصل لنشاط الاختزال الكيميائي في المرحلة الغازية. وفقًا لهذا المفهوم الكلاسيكي ، يؤدي التنشيط الناشط لـ GPCR السطحي إلى الفسفرة المستحثة بـ GPCR kinase- (GRK-) للمستقبلات ، متبوعًا بـ β-ارستين التجليد والتجليد β-الارستين للمستقبل يؤدي إلى إزالة التحسس واستيعاب المستقبل [21]. ومع ذلك ، فمن الواضح الآن أن عمل β-ارستين لا يقتصر على إزالة التحسس أو استيعاب المستقبلات [45]. β- يعمل Arrestin كمحول أو سقالة ، ويمكن أن يؤدي ارتباطه بـ GPCR إلى تنشيط مسارات الإشارات المستقلة عن البروتين G ، للحث على التغيير الخلوي [46 ، 47]. βيتفاعل -Arrestin مع معظم GPCRs بما في ذلك mGlus [16 ، 17]. أظهرت دراسة حديثة أن βتلعب مسارات الإشارات المستقلة لبروتين G المستحثة بالاريستين للمجموعة الأولى mGlu دورًا مهمًا في LTD في الخلايا العصبية الحُصَينية ، وتختلف المسارات المعنية بين الخلايا العصبية CA1 والخلايا العصبية CA3 [17]. وجد مؤلفو الدراسة أن الاستئصال الجيني لـ βينتج عن -arrestin2 عجز في LTD بوساطة mGlu1 في الخلايا العصبية CA3 و mGlu5 في الخلايا العصبية CA1. كما أفادوا بأن βالفئران -arrestin2 بالضربة القاضية لديها نقص في التقوية على المدى الطويل (LTP) الناجم عن التحفيز منخفض التردد ، التحفيز المقترن لمدخلات الألياف الطحلبية إلى الخلايا العصبية الهرمية CA3 [48] ، ولكن ليس في LTP الناجم عن التحفيز عالي التردد [17]. كشفت دراسة مبكرة عن الخلايا العصبية الهرمية CA3 أن مستقبلات NMDA تقوي بواسطة mGlu5 يتم التوسط بواسطة مسار يعتمد على البروتين G ، في حين يتم التقوية بواسطة mGlu1 يتم التوسط بواسطة مسار مستقل عن البروتين G [49]. أظهرت الدراسة أن تطبيق DHPG يمكن أن يحفز LTP في ظل ظروف حصار البروتين G باستخدام الناتج المحلي الإجماليβS. تم حظر DHPG-LTP بواسطة مثبط Src. ناقش المؤلفون أن β-التجنيد بوساطة الأريستين لـ Src kinase يكمن وراء عمل mGlu المستقل عن البروتين G1 [49 ، 50]. لذلك ، يمكننا التكهن بأن βقد تكون مسارات -arrestin في اتجاه مجرى النهر من mGlu في حالة نشطة حتى في ظل الظروف التي أوقف فيها mGlu مساراته المعتمدة على البروتين G.

بالإضافة إلى تنشيط مسارات الإشارات المستقلة عن بروتين G ، فإن اقتران β-ارستين إلى mGlus قد تحدد حالة نشاط المستقبلات. وفقا للدراسات السابقة ، GPCRs مع اقتران ضعيف ل β-arrestin (الفئة A GPCRs) تتفاعل بشكل عابر مع β-الارستين بسبب التقارب المنخفض نسبيًا وبالتالي يتم إعادة تدويره مرة أخرى إلى غشاء البلازما بعد فترة وجيزة من الالتقام الخلوي. GPCRs مع تقارب ارتباط أقوى بـ βمن ناحية أخرى ، يُظهر -arrestin (الفئة B GPCRs) اقترانًا مستقرًا ، وبالتالي يُعتقد أنه يعاني من تدهور داخل الجسم بعد β- الإلتقام الناجم عن الأريستين [9 ، 20 ، 51]. ومع ذلك ، فقد تحدت الدراسات الحديثة هذا المفهوم الكلاسيكي لـ β- وقف نشاط GPCR بوساطة. وفقا للدراسات ، فإن ربط βينتج عن -arrestin to GPCRs نشاط مستدام للبروتين G ، خاصة في GPCRs الداخلية [8 ، 9]. في هذا المفهوم الجديد ، β- يمكن أن يرتبط البارستين والبروتين G في نفس الوقت بـ GPCR. يتم تحقيق ذلك عن طريق β- ارتباط الأريستين بالنهاية C وبروتين G المرتبط بنواة الغشاء للمستقبل [9]. تجليد β-الارستين إلى ذيل الطرف C يتوسط استيعاب المستقبلات والتأشير داخل الخلايا ، لكنه لا يحفز تحسس إشارات البروتين G [8 ، 9 ، 20]. وبالتالي ، فإن التقارب العالي للذيل الطرفي C من الفئة B GPCRs إلى βيسمح -arrestin للحالة التي يتزاوج فيها بروتين G مع لب الغشاء وفي نفس الوقت ، βيتزاوج -arrestin مع الطرف C ، مما يؤدي إلى استيعاب المستقبل بواسطة β- تأشير الأريستين والبروتين G المحفوظ في المستقبل الداخلي [9 ، 20]. وبالتالي ، يمكن أن يحدث التنشيط المتزامن لمسارات الإشارات المعتمدة على البروتين G والمستقلة عن البروتين G في GPCR الداخلي [9]. على الرغم من أن حالة التفاعل بين قلب الغشاء وذيل الطرف C مع البروتين G و β-ارستين في mGlu النشط غير واضح ، βتشير الإشارات المستمرة التي تتم بوساطة -arrestin في GPCRs الداخلية إلى آلية مجدية للنشاط التأسيسي (الشكل 1).

β- يشارك Arrestin أيضًا بشكل حاسم في تعديل مرونة انتقال الجلوتامات المتشابك المتشابك [16 ، 17]. أظهرت دراسة حديثة أن β-مسار أريستين مطلوب لنوع معين من اللدونة بوساطة mGlu من المجموعة الأولى ، والتي تتضمن مسار كيناز خارج الخلية الذي تنظمه الإشارات (ERK) ويتوسطه mGlu1 في الخلايا العصبية CA1 و mGlu5 في الخلايا العصبية CA3 [17]. نحن نتوقع ذلك β- يشارك -arrestin بشكل أكبر في النشاط التأسيسي لـ mGlus.

6. مشاركة mGlu داخل الخلايا5

تم الكشف مؤخرًا عن نشاط داخل الخلايا لـ mGlu5 يدعم الفكرة أعلاه. وفقًا للدراسات ، فإن أكثر من 60٪ من mGlu5 تقع في الموقع داخل الخلايا [52 ، 53] ، وتفعيل mGlu داخل الخلايا5 يؤدي إلى استجابات الكالسيوم الخلوي المستمرة [53-56]. فيما يتعلق β- نشاط مستدام بوساطة الأريستين من GPCR الذي يحدث مع استيعاب المستقبلات ، ونسبة التركيب العالية لـ mGlu داخل الخلايا5 يلهم فكرة أن mGlu داخل الخلايا5 يرتبط النشاط β- ارتباط الأريستين وإشارات المستقبلات المستمرة.

هذا mGlu داخل الخلايا5 يلعب النشاط دورًا مهمًا في الحفاظ على اللدونة الفسيولوجية والمرضية خلال الحصين LTD [54] والإثارة المفرطة الناتجة عن إصابة الأعصاب في الخلايا العصبية في العمود الفقري [53]. ومن المثير للاهتمام ، أن تسلسل الإشارات الناجم عن mGlu داخل الخلايا5 التنشيط يختلف عن إشارات المصب لـ mGlu5 في غشاء سطح البلازما [55 ، 56]. فقط داخل الخلايا mGlu5، وليس mGlu الغشاء السطحي5، يسبب الفسفرة ERK1 / 2.وقد تجلى ذلك من خلال زيادة تنظيم الفسفرة ERK1 / 2 استجابةً لعلاج ناهض الغشاء المنفصل ، quisqualate ، في وجود مضاد غير منفذ وغير منقول ، LY393053. يمكن منع تنظيم الفسفرة ERK1 / 2 بوساطة quisqualate بواسطة المضاد القابل للنفاذ في الغشاء MPEP. على العكس من ذلك ، فإن الناهض غير المنفذ وغير المنقول ، DHPG ، لا يمكن أن يؤدي إلى زيادة في الفسفرة ERK1 / 2. تم عرض تناقضات مماثلة فيما يتعلق بتنشيط ERK1 / 2 في دراسة حديثة لـ β- مسار إشارات المصب المعتمد على الأريستين لـ mGlu5 التفعيل [16].

7. مسار خريطة ERK1 / 2

في شلالات الإشارات للعديد من GPCRs ، بروتين G و βتشترك المسارات التي تتوسط فيها الأريستين في مؤثرات المصب الشائعة لـ ERK1 / 2 MAPK [57-59]. تجليد βيساهم -arrestin في GPCRs المنشط في الفسفرة ERK1 / 2 ، ويعزز الفسفرة المستمرة لـ ERK1 / 2 استيعاب GPCR والإشارات التأسيسية [57 ، 59-63]. في حالة mGlu1/5، يؤدي التحفيز الناهض للمستقبلات إلى الفسفرة ERK1 / 2 ، والتي تلعب دورًا مهمًا في المشبك [64-66]. هذا التنشيط ERK1 / 2 غير متأثر أو يتأثر جزئيًا فقط بمثبطات PLC [38] ، وهو مستجيب في اتجاه مجرى النهر للمسار الذي يتوسطه البروتين G [46]. أظهرت الدراسات الحديثة أن mGlu5تم حظر تنشيط ERK1 / 2 الوسيط تمامًا عن طريق الاختزال الجيني لـ β-ارستين 2 [16 ، 17]. هذا يشير إلى أن mGlu5تفعيل ERK1 / 2 بوساطة هو β- يعتمد على مسار الأريستين ولكن لا يعتمد على مسار البروتين G [16]. كما نوقش أعلاه ، فإن هذه المشاركة المتحيزة في فسفرة ERK1 / 2 هي خاصية مشتركة في دراسات mGlu داخل الخلايا.5 التفعيل و mGlu5بوساطة βمسار إشارات -arrestin.

ومن المثير للاهتمام أن ERK المنشط ، بدوره ، ينظم ربط β- بروتينات أريستين وهوميروس للمستقبلات. تصرفات β-ارستين على GPCRs يتم تنظيمها بواسطة آلية تغذية مرتدة بوساطة ERK ، حيث أن ERK المنشط مرتبط بمستقبلات الفسفور بشكل تفضيلي β-ارستين [46 ، 67 ، 68] وينظم وظيفتها [62]. علاوة على ذلك ، فإن ERK1 / 2 المنشط يفسفر عزر سيرين برولين لـ mGlu1 و mGlu5، وتشتمل مواقع الفسفرة على موقع ربط هوميروس لمحطة mGlus C [44 ، 69]. وبالتالي ، فمن المحتمل أنه مرة واحدة β- يتم تنشيط مسار الأريستين لـ mGlu داخل الخلايا بشكل كافٍ ، وسيؤثر تنشيط ERK اللاحق على اقتران المستقبلات بـ β-بروتينات أريستين وهوميروس وفي النهاية تعدل إشارات المصب لـ mGlus (الشكل 2). ما إذا كانت الفسفرة المستحثة بواسطة ERK لموقع ارتباط Homer لـ mGlu تؤدي إلى تنشيط أو إلغاء تنشيط إشارات mGlu قد تكون خاصة بالحالة ، حيث يختلف تعديل Homer لإشارات mGlu بناءً على الظروف العصبية [39 ، 69]. نقترح أنه ، في ظل ظروف معينة ، ملزم لهوميروس و β-ارستين إلى المستقبل المعدل بواسطة فسفرة كيناز من شأنه أن يؤدي إلى التنشيط المستمر لـ mGlu.

8. تنظيم التفاعلات

يتأثر اقتران بروتينات هوميروس بالمستقبلات بفسفرة مواقع الربط. في المجموعة الأولى mGlu ، الكينازات الموجهة بالبرولين ، مثل ERK1 / 2 والكيناز المعتمد على السيكلين (CDK) 5 ، مجموعة الفوسفوريلات I mGlu في موقع ارتباط هوميروس والتحكم في مسارات الإشارات النهائية [44 ، 70]. يربط بروتين سقالة متعدد المجالات يسمى Preso1 هذه الكينازات الموجهة بالبرولين وينظم ارتباط Homer-mGlu [44]. علاوة على ذلك ، فإن التعبير عن Homer1a بعد تحريض LTP في الخلايا العصبية الموجودة في التلفيف المسنن الحصين يتطلب سلسلة ERK1 / 2 [71]. على هذا النحو ، يلعب التفاعل بين الكينازات والبروتينات دورًا مهمًا في تنظيم التعبير عن بروتينات هوميروس وتفاعلها مع mGlus. نظرًا لأن التنظيم الذي يتم بوساطة Preso1 لربط هوميروس لا يؤثر على التعبير السطحي لـ mGlus [44] ، فمن غير المحتمل أن يقوم التنشيط المصب لـ mGlu بوساطة هوميروس بالتجنيد المباشر β-ارستين. بدلاً من ذلك ، يُعتقد أن هوميروس توسط و βتؤثر المسارات التي يتوسط فيها الأريستين على بعضها البعض عن طريق فسفرة المستقبل وكل بروتين. الأهم من ذلك ، أن الكينازات الموجهة بالبرولين ، والتي تتوسط فسفرة mGlu في موقع ارتباط هوميروس ، يمكن تنشيطها من خلال العديد من مسارات الإشارات وليست خاصة بالمستقبل. يشير هذا إلى إمكانية الحديث المتبادل للمستقبلات [44] والتفاعل معها β-ارستين. تجليد βيؤثر -arrestin إلى mGlus بشكل خطير على تنشيط ERK1 / 2 عبر إشارات Raf وتخليق البروتين بعد تنشيط المستقبل. فى المقابل، βتتأثر إشارات -arrestin بالتحكم في التغذية المرتدة بوساطة ERK [62]. ومن المثير للاهتمام، β-ارستين طريقتان مختلفتان للعمل في تنظيم ERK. دراسة حديثة لـ M.1 كشفت مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية عن التحكم ثنائي الاتجاه في ERK بواسطة β- ارتباط الأريستين بالمستقبل ، مما يدل على أن الارتباط المستقر لـ βينظم -arrestin تعبير ERK1 / 2 ، في حين أن الربط العابر يقلل من تنظيمه [72]. على الرغم من التفاصيل المتعلقة β- لا يزال ارتباط الأريستين بـ mGlus أثناء تنشيط المستقبل غير واضح ، وهذا يثير احتمال أن يتم تنظيم النشاط المستدام لـ mGlu من خلال التفاعل الوظيفي بين بروتينات Homer و β-ارستين ، الذي يوازنه تنشيط ERK.

9. آثار التفاعلات

تتم ترجمة البروتينات المسؤولة عن التعبير طويل المدى عن اللدونة المشبكية بسرعة استجابة لتفعيل mGlu. يمكن أن يؤدي اضطراب التنظيم ، وكذلك تخليق البروتين المفرط ، إلى اضطرابات عصبية [73]. فيما يتعلق بالدور الذي يلعبه ERK1 / 2 المنشط في تنظيم التعبير الجيني ، فإن سلاسل الإشارات المتضمنة في تنشيط ERK ستؤثر بشكل مباشر على تخليق البروتين بوساطة mGlu.

على الرغم من أن ارتباط Homer1a بالمجموعة I mGlu يؤدي إلى التنشيط التأسيسي في ظروف معينة [13] ، فإن النتيجة تتجلى من خلال شلالات المصب المعتمدة على البروتين G ، وليس سلسلة تنشيط ERK. نحن نتوقع أن التنشيط التأسيسي المصب لشلالات البروتين G هو مجرد واحد من العديد من النتائج المحتملة لارتباط Homer1a بـ mGlu. هذا الرأي مدعوم بتأثيرات بروتينات هوميروس و β-arrestin على تنشيط ERK1 / 2 بوساطة Ras. ينقل بروتين Ras الإشارات من GPCRs المنشط إلى السيتوبلازم والنواة ويساهم في تحريض جزيئات المستجيب المختلفة ، بما في ذلك MAPKs [74]. في العديد من GPCRs ، يتطلب التنشيط المعتمد على Ras لمسار ERK1 / 2 MAPK إشارة Src kinase [59] ، والتفاعل بين βيلعب -arrestin و Src kinase دورًا مهمًا في مسار GPCR-Src-ERK1 / 2 [49 ، 70]. بالإضافة الى، βيرتبط -arrestin مباشرة بـ c-Raf [68] ويخفف من التثبيط الذاتي للكيناز حتى بدون Ras ، مما يؤدي إلى تنشيط سلسلة ERK المتسلسلة [75]. في حالة mGlu ، تم اقتراح أن βيعمل -arrestin كسقالة لإقران Src kinase إلى mGlu المنشط [17 ، 49 ، 71] وبالتالي فهو مطلوب لتفعيل ERK1 / 2 بوساطة mGlu [16]. ومن المثير للاهتمام ، عند تفعيل mGlu5 في الخلايا العصبية المخطط لها ، يتم تنشيط جزء صغير فقط من ERK1 / 2 بواسطة PLCβ/ IP3/ المسار المعتمد على الكالسيوم [38] ، وهو شلال يتوسطه بروتين G [16]. في نفس الحالة ، يتم تحقيق تنشيط ERK1 / 2 أقوى بكثير من خلال المسار المستقل عن الكالسيوم ، بطريقة تعتمد على Homer1b / c [38]. منذ تنشيط ERK1 / 2 هو β- يعتمد على مسار أريستين ، وهذا يشير إلى الحديث المتبادل بين Homer1b / c و βمسارات المصب -arrestin. في هذه الحالة العصبية ، فإن ارتباط Homer1a بـ mGlu سينظم سلبًا تنشيط ERK1 / 2 عن طريق تثبيط ارتباط Homer1b / c بـ mGlu. في الواقع ، يخفف Homer1a بشدة التنشيط المعتمد على mGlu لـ ERK1 / 2 في الحبل الشوكي [40]. والجدير بالذكر أن تعطيل تفاعلات mGlu-Homer يمنع بشكل انتقائي الفوسفوينوزيتيد 3-كيناز- (PI3K-) الهدف Akt-mammalian لمسار rapamycin (mTOR) ولكن ليس مسار ERK في الخلايا العصبية الحُصَينية ، مما يشير إلى الدور المحدد للمنطقة لهوميروس في mGlu تأشير [76]. كقراءة لتخليق البروتين في اتجاه مجرى mGlu5 التنشيط ، يتضمن تغيير ERK وضعًا متميزًا لإجراءات mGlu5 بعد تفاعله مع بروتينات هوميروس.

تتجلى النتائج الوظيفية للتفاعل من خلال الاستجابات الفسيولوجية والمرضية المختلفة في الخلايا العصبية. الإشارات الواقية التي يسببها الغلوتامات لـ mGlu1 بوساطة مستدامة ، βتنشيط ERK بوساطة الأريستين [77]. في حالة Homer ، فإن ارتباط بروتين Homer بمُحسِّن كيناز phosphoinositide 3 (PIKE) بعد التنشيط الناجم عن quisqualate أو DHPG للمجموعة I mGlu ينشط PI3K ويمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية [78]. لذلك ، فإن تعطيل هذا التفاعل سيؤثر على الجدوى الأساسية للخلايا العصبية. بالإضافة إلى ذلك ، تتضمن آليات مجموعة اللدونة المتشابكة بوساطة mGlu المجموعة الأولى β-ارستين [16 ، 17] وبروتين هوميروس [76]. ترتبط هذه التفاعلات بأمراض عصبية مثل هشاشة X [16 ، 27 ، 76] ، والألم المزمن [40 ، 79 ، 80] ، والإدمان [81 ، 82]. على الرغم من أن هذه النتائج تشير إلى تورط التنشيط المستمر ، إلا أن التضمين المباشر لنشاط mGlus المستدام في تنظيم النقل المتشابك لم يتم تحديده بعد.

10. الخلاصة

يلعب النشاط التأسيسي لـ mGlu دورًا مهمًا في الاستجابات العصبية. اقتران mGlus بجزيئات المستجيب بما في ذلك بروتينات G أو β-arrestins لا يتوسط المؤثرات النهائية فحسب ، بل يحدد أيضًا نشاط mGlus نفسه. يمكن تعديل اقتران هذه المؤثرات مع mGlus والتنشيط الذي يتبع مسارات المصب من خلال تفاعلات متبادلة بين جزيئات الربط بما في ذلك الكينازات والفوسفاتازات والبروتينات. نقترح أن تكون بروتينات Homer و ERK1 / 2 MAPK و β- يؤثر الأريستين على بعضهما البعض وينظم النشاط التكويني لـ mGlu. قد يحدث هذا التنظيم في mGlu الداخلي بعد تنشيط المستقبل الكافي ، وسيؤدي ارتباط الطرف C بالجزيئات المتفاعلة إلى تعديل تنفيذ إشارات المصب.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

مراجع

  1. سي إم جلادينج ، إس إم فيتزجون ، وإي مولنار ، "اكتئاب طويل الأمد بوساطة مستقبلات الجلوتامات الاستقلابية: الآليات الجزيئية ،" المراجعات الدوائية، المجلد. 61 ، لا. 4 ، ص 395-412 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. C. Lüscher و K.M. Huber ، "المجموعة 1 من الاكتئاب التشابكي المعتمد على mGluR على المدى الطويل: الآليات والآثار المترتبة على الدوائر والأمراض ،" عصبون، المجلد. 65 ، لا. 4 ، ص 445-459 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. S. S. Willard and S. Koochekpour ، "Glutamate ، مستقبلات الجلوتامات ، ومسارات إشارات المصب ،" المجلة الدولية للعلوم البيولوجية، المجلد. 9 ، لا. 9، pp.948–959، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. تي إم بيرس ، دي إتش كيم ، بي سي كيم ، بي ريجان ، دي جي ويتكومب ، وكيه تشو ، "المفاهيم الانتقالية لـ mGluR5 في الأمراض المشبكية للدماغ ،" الحدود في علم الأدوية، المجلد. 3 ، ص. 199 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. H. Wang و M. Zhuo ، "النسخ الجيني بوساطة مستقبلات الجلوتامات من المجموعة الأولى وآثاره على اللدونة المتشابكة والأمراض" الحدود في علم الأدوية، المجلد. 3 ، ص. 189 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. C.M Niswender و P.J.con ، "مستقبلات الجلوتامات الأيضية: علم وظائف الأعضاء ، وعلم العقاقير ، والمرض ،" المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم، المجلد. 50 ، لا. 1، pp.295–322، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. G. Corder ، S. Doolen ، R. R. Donahue et al. ، "يؤدي نشاط مستقبلات أفيونية المفعول التأسيسي إلى تسكين داخلي طويل الأمد واعتماد ،" علم، المجلد. 341 ، لا. 6152 ، ص 1394-1399 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. C. T. Gilliland ، C.L Salanga ، T. Kawamura ، J. Trejo ، and T. β-الاستيعاب بوساطة أريستين ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 288 ، لا. 45، pp.32194–32210، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. T. ARB ، B. Plouffe ، T. J. Cahill 3rd et al. ، "بروتين GPCR-G-β- يتوسط مركب أريستين الفائق تأشير بروتين G المستدام ، " زنزانة، المجلد. 166 ، لا. 4، pp. 907–919، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. F. J. Meye ، و G.MJ. Ramakers ، و R.A H. Adan ، "الدور الحيوي لنشاط GPCR التأسيسي في نظام الدوبامين mesolimbic ،" الطب النفسي متعدية، المجلد. 4 ، لا. 2 ، ص. e361، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. إل فاني ، إف أنغو ، إل بريزو ، بي إف وورلي ، ج.ب. Pin و J. Bockaert ، "التحكم في النشاط التكويني لمستقبلات الغلوتامات الأيضية بواسطة بروتينات هوميروس ،" سلسلة المؤتمرات الدولية، المجلد. 1249 ، الصفحات من 245 إلى 251 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. I. Panaccione ، R. King ، G. Molinaro et al. ، "تنظم مستقبلات المجموعة الأولى النشطة من المجموعة الأولى mGlu و PKMzeta الانتقال المتشابك في تطوير القشرة المحيطة بالحيوان ،" علم الادوية العصبية، المجلد. 66 ، ص 143-150 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  13. F. Ango ، L. Prézeau ، T. Muller et al. ، "التنشيط المستقل عن الناهض لمستقبلات الغلوتامات الأيضية بواسطة بروتين هوميروس داخل الخلايا ،" طبيعة سجية، المجلد. 411 ، ص 962-965 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. S.R Young، S.-C. Chuang و W. Zhao و R.K.S Wong و R. Bianchi ، "يكمن نشاط المستقبل الثابت في المجموعة الأولى من اللدونة الخلوية بوساطة mGluR في الخلايا العصبية CA3 ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 33 ، لا. 6، pp.2526–2540، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. S.R Young و R. Bianchi و R.K S. Wong ، "آليات الإشارة الكامنة وراء المجموعة I mGluR المستحثة بقمع AHP المستمر في الخلايا العصبية الحُصينية CA3 ،" مجلة الفسيولوجيا العصبية، المجلد. 99 ، لا. 3، pp.1105–1118، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. L.J Stoppel ، و B. D. Auerbach ، و R.K Senter ، و A.R Preza ، و R.J Lefkowitz ، و M.F Bear ، "β- يقرن Arrestin2 مستقبلات الجلوتامات الموجهة 5 الأيضية لتخليق البروتين العصبي وهو هدف محتمل لعلاج X الهش ، " تقارير الخلية، المجلد. 18 ، لا. 12، pp.2807–2814، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. A.G Eng ، D. A. Kelver ، T. P. Hedrick ، ​​and G. β-arrestin2 ، " اتصالات الطبيعة، المجلد. 7 ، ص. 13571 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. K.A Newell and N. Matosin ، "إعادة التفكير في النتائج المرضية لمستقبلات الجلوتامات الأيضية في الاضطرابات النفسية: الآثار المترتبة على مستقبل العلاجات الجديدة ،" الطب النفسي BMC، المجلد. 14 ، لا. 1 ، ص. 23 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. R. Bianchi، S.-C. تشوانج ، دبليو تشاو ، إس آر يونج ، آر كيه إس وونج ، "اللدونة الخلوية لتكوين الصرع من المجموعة الأولى بوساطة mGluR ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 29 ، لا. 11 ، ص 3497-3507 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. T. J. Cahill 3rd ، A.R Thomsen ، J.T Tarrasch et al. ، "المطابقات المميزة لـ GPCR-β- تتوسط مجمعات أريستين في إزالة التحسس ، والتأشير ، والالتقام الخلوي ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، المجلد. 114 ، لا. 10، pp.2562–2567، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. S.L Ritter و R. A. Hall ، "الضبط الدقيق لنشاط GPCR عن طريق البروتينات المتفاعلة مع المستقبلات ،" مراجعات الطبيعة بيولوجيا الخلية الجزيئية، المجلد. 10 ، لا. 12، pp.819–830، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. D. Lodge ، P. Tidball ، M. S. علم الادوية العصبية، المجلد. 74، pp. 135–146، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. N. C. Tronson، Y. F. Guzman، A.L Guedea et al.، "Metabotropic glutamate receptor 5 / Homer التفاعلات تكمن وراء تأثيرات الإجهاد على الخوف ،" الطب النفسي البيولوجي، المجلد. 68 ، لا. 11 ، ص 1007-1015 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. K. Talavera و B. Nilius و T. Voets ، "Neuronal TRP channels: thermometer ، pathfinders and life savers ،" الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 31 ، لا. 6، pp.287–295، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. H. Wang ، B. Wang ، K.P Normoyle et al. ، "درجة حرارة الدماغ وخصائصه الأساسية: مراجعة لعلماء الأعصاب السريريين ،" الحدود في علم الأعصاب، المجلد. 8 ، ص. 307 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. إم جي فرانك ، "التنظيم اليومي لللدونة المشبكية ،" مادة الاحياء، المجلد. 5 ، لا. 3 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. J. A. Ronesi ، K. A. Collins ، S. A. Hays et al. ، "تتوسط سقالات Homer المعطلة وظيفة mGluR5 غير الطبيعية في نموذج فأر لمتلازمة X الهشة ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 15 ، لا. 3، pp.431–440، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. M. Yanagawa و T. Yamashita و Y. Shichida ، "مفتاح التنشيط في مجال الغشاء لمستقبلات الغلوتامات الأيضية ،" علم الصيدلة الجزيئية، المجلد. 76 ، لا. 1، pp. 201–207، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. P. Malherbe، N. Kratochwil، F.Knoflach وآخرون ، "التحليل الطفري والنمذجة الجزيئية لموقع الارتباط الخيفي لمضاد جديد انتقائي غير تنافسي لمستقبلات الجلوتامات 1 الأيضية ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 278 ، لا. 10 ، ص 8340-8347 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. B. Xiao و J.C Tu و P. F. Worley ، "Homer: link بين النشاط العصبي ووظيفة مستقبل الجلوتامات ،" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 10 ، لا. 3، pp.370–374، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. B. Xiao و J.C Tu و R. S. Petralia et al. ، "ينظم Homer ارتباط مستقبلات الجلوتامات من المجموعة 1 الأيضية مع المجمعات متعددة التكافؤ من البروتينات المتشابكة المرتبطة بهوميروس" عصبون، المجلد. 21 ، لا. 4، pp. 707–716، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. Y. Shiraishi-Yamaguchi و T. Furuichi ، "بروتينات عائلة هوميروس ،" بيولوجيا الجينوم، المجلد. 8 ، لا. 2 ، ص. 206، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. بي آر براكمان ، إيه إيه لاناهان ، آر أوبراين وآخرون ، "هوميروس: بروتين يربط بشكل انتقائي مستقبلات الغلوتامات الأيضية ،" طبيعة سجية، المجلد. 386 ، لا. 6622 ، ص 284-288 ، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. Y. Wang ، W. Rao ، C. Zhang et al. ، "بروتين السقالات Homer1a يحمي من إصابة الخلايا العصبية التي يسببها NMDA ،" موت الخلايا والمرض، المجلد. 6 ، لا. 8 ، ص. e1843، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. K. Yamamoto و Y. Sakagami و S. Sugiura و K. Inokuchi و S. Shimohama و N. Kato ، "يعزز Homer 1a تدفق الكالسيوم الناجم عن الارتفاع عبر قنوات الكالسيوم من النوع L في الخلايا الهرمية للقشرة المخية الحديثة ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 6، pp. 1338–1348، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. Y. Sakagami ، K. Yamamoto ، S. Sugiura ، K. Inokuchi ، T. Hayashi ، and N. Kato ، "الأدوار الأساسية لـ Homer-1a في التنظيم المتماثل لاستثارة الخلايا الهرمية: ارتباط محتمل بالفوائد السريرية للصدمة الكهربائية ، " المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 21 ، لا. 12 ، ص 3229-3239 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. L. Yang ، و L. Mao ، و Q. Tang ، و S. Samdani ، و Z. Liu ، و JQ Wang ، "مسار تأشير جديد Ca 2+ − مستقل إلى كيناز البروتين خارج الخلية المنظم بالإشارة عن طريق تنشيط مستقبلات NMDA ومستقبلات الغلوتامات الأيضية 5 في الخلايا العصبية " مجلة علم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 48 ، ص 10846-10857 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. L. Mao و L. Yang و Q. Tang و S. Samdani و G. Zhang و J.Q. Wang ، "يربط بروتين السقالة Homer1b / c مستقبلات الغلوتامات الأيضية 5 بشلالات بروتين كيناز خارج الخلية التي تنظم الإشارات في الخلايا العصبية ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 25 ، لا. 10 ، ص 2741-2752 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. بي إف وورلي ، دبليو زينج ، جي هوانج وآخرون ، "بروتينات هوميروس في Ca 2+ تشير بواسطة الخلايا المنشطة وغير المستثارة ،" كالسيوم الخلية، المجلد. 42 ، لا. 4-5 ، ص 363-371 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. A. Tappe ، M. Klugmann ، C. Luo وآخرون ، "بروتين السقالات المشابك Homer1a يحمي من الألم الالتهابي المزمن ،" طب الطبيعة، المجلد. 12 ، لا. 6 ، ص 677-681 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. I. Minami و M. Kengaku و P. S. Smitt و R. Shigemoto و T. Hirano ، "التقوية طويلة المدى لنشاط mGluR1 عن طريق Homer1a الناجم عن إزالة الاستقطاب في الخلايا العصبية المخيخية للفأر ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 17 ، لا. 5 ، ص 1023-1032 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. J.C Tu ، B. Xiao ، J.P Yuan et al. ، "Homer يربط فكرة جديدة غنية بالبرولين ويربط المجموعة 1 مستقبلات الغلوتامات الأيضية مع مستقبلات IP3 ،" عصبون، المجلد. 21 ، لا. 4، pp.717–726، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. H. Abe ، T. Misaka ، M. Tateyama ، and Y. Kubo ، "تأثيرات التعايش مع الأشكال الإسوية هوميروس على وظيفة مستقبلات الغلوتامات 1α ،" علوم الأعصاب الجزيئية والخلوية، المجلد. 23 ، لا. 2، pp. 157–168، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. J.Hu ، L. Yang ، P. J. Kammermeier et al. ، "Preso1 ينظم بشكل ديناميكي المجموعة الأولى مستقبلات الغلوتامات الأيضية ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 15 ، لا. 6، pp.836–844، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. ب. Crépieux ، و A. Poupon ، و N. Langonné-Gallay et al. ، "نظرة شاملة عن β-arrestinome ، " الحدود في علم الغدد الصماء، المجلد. 8 ، ص. 32 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. Y.K Peterson و L.M Luttrell ، "الأدوار المتنوعة لسقالات الاعتقال في إشارات مستقبلات البروتين المقترنة ببروتين G ،" المراجعات الدوائية، المجلد. 69 ، لا. 3، pp.256–297، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. A.C Magalhaes و H. Dunn و S. S.G.S Ferguson ، "تنظيم نشاط GPCR والاتجار والتوطين بواسطة البروتينات المتفاعلة مع GPCR" المجلة البريطانية لعلم الأدوية، المجلد. 165 ، لا. 6 ، ص 1717-1736 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. A. Eng و T. Hedrick و G. Swanson "mGluR1-β- تتوسط إشاراتarrestin 2 تحريض اللدونة المشبكية المثيرة ، " مجلة FASEB، المجلد. 29 ، الملحق 1 ، ص 934-935 ، 2015. عرض على: الباحث العلمي من Google
  49. بينكيه ، سي إي جي ، ويو جربر ، "يعمل مساران مميزان للإشارة على تنظيم استجابات مستقبلات NMDA عبر نوعين فرعيين من مستقبلات الغلوتامات المتميزة الأيضية ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 22 ، ص 9679-9686 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  50. U. Gerber ، و C.E. Gee ، و P. Benquet ، "مستقبلات الجلوتامات الأيضية: مسارات الإشارات داخل الخلايا ،" الرأي الحالي في علم الأدوية، المجلد. 7 ، لا. 1 ، ص 56-61 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. أوكلي ، إس إيه لابورت ، جيه إيه هولت ، إم جي كارون ، إل إس باراك ، "الصلات التفاضلية للتوقيف البصري ، βاعتقال في 1 و βيُحدِّد اعتقال 2 للمستقبلات المقترنة ببروتين G فئتين رئيسيتين من المستقبلات ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 275 ، لا. 22 ، ص 17201 - 17210 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. G.W. Hubert ، M. Paquet ، و Y. Smith ، "التطويع الخلوي التفاضلي لـ mGluR1a و mGluR5 في مادة الجرذ والقرد السوداء ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 21 ، لا. 6 ، ص 1838-1847 ، 2001. عرض على: الباحث العلمي من Google
  53. K. Vincent ، V. M. Cornea ، Y.-J. جونغ وآخرون ، "يلعب mGluR5 داخل الخلايا دورًا حاسمًا في ألم الأعصاب ،" اتصالات الطبيعة، المجلد. 7 ، المادة 10604 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. C. a Purgert ، Y. Izumi ، Y.-J. أ. جونغ ، في كومار ، سي إف زورومسكي ، وكيه إل أومالي ، "يمكن أن يتوسط mGluR5 داخل الخلايا اللدونة المشبكية في الحصين ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 34 ، لا. 13 ، ص 4589-4598 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. Y.-J. I. Jong و V. Kumar و K. L.O’Malley ، "ينشط مستقبل الغلوتامات داخل الخلايا 5 (mGluR5) تسلسلات إشارات متميزة عن نظرائهم على سطح الخلية ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 284 ، لا. 51، pp. 35827–35838، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. في كومار ، ب.ج.فاهي ، Y.-J. جونج ، إن. رامانان ، وكيه إل أومالي ، "تنشيط مستقبلات الغلوتامات الأيضية داخل الخلايا 5 في الخلايا العصبية المخطط لها يؤدي إلى زيادة تنظيم الجينات المرتبطة بالنقل المتشابك المستمر بما في ذلك بروتين القوس / Arg3.1 ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 287 ، لا. 8، pp.5412–5425، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. H. Eishingdrelo و S. Kongsamut ، "Minireview: استهداف مسارات ERK النشطة لـ GPCR لاكتشاف الأدوية" علم الجينوم الكيميائي الحالي والطب متعدية، المجلد. 7 ، ص 9-15 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. ب.زيمرمان ، م.سيمان ، M.-Y. Akoume et al. ، "دور βarrestins في الإشارات بوساطة مستقبلات براديكينين B2 ،" الإشارات الخلوية.، المجلد. 23 ، لا. 4، pp.648–659، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. E. Cassier، N. Gallay، T. Bourquard et al.، “Phosphorylation of β-arrestin2 في Thr 383 من قبل منظمة مجاهدي خلق تحتها β- التنشيط المعتمد على الأريستين لـ Erk1 / 2 بواسطة GPCRs ، " eLife، المجلد. 6 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. E. Khoury ، L. Nikolajev ، M. Simaan ، Y. Namkung ، و S.A Laporte ، "التنظيم التفاضلي لـ GPCR الداخلي /β- مجمعات أريستين والاتجار بواسطة MAPK ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 289 ، لا. 34 ، ص 23302-23317 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. A. Beautrait، J. S. Paradis، B. Zimmerman et al.، “مثبط جديد لـ βيكشف مجمع الالتقام -arrestin / AP2 عن التفاعل بين استيعاب GPCR والإشارة ، " اتصالات الطبيعة، المجلد. 8 ، مقالة 15054 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. F. T. Lin ، W.E Miller ، L.M Luttrell ، and R. J. Lefkowitz ، "Feedback Regulation of β- وظيفةarrestin1 عن طريق الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 274 ، لا. 23، pp. 15971–15974، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  63. J. S. Paradis، S. Ly، É. Blondel-Tepaz et al. ، "عزل المستقبلات استجابةً لـ βتتحكم الفسفرة -arrestin-2 بواسطة ERK1 / 2 في مستويات الحالة المستقرة لتعبير سطح الخلية GPCR ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 112 ، لا. 37، pp. E5160 – E5168، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. S.M Gallagher ، و C.A Daly ، و M.F Bear ، و K.M Huber ، "مطلوب تنشيط بروتين كيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارات من أجل الاكتئاب طويل الأمد المعتمد على مستقبلات الغلوتامات في منطقة الحصين CA1 ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 20 ، ص 4859-4864 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. J. D. Sweatt ، "كينازات البروتين المنشط بالميتوجين في اللدونة المتشابكة والذاكرة ،" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 14 ، لا. 3، pp 311–317، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. R.J.Kelleher، A. Govindarajan، H.-Y. Jung و H. Kang و S. Tonegawa ، "التحكم الانتقالي عن طريق إشارات MAPK في اللدونة والذاكرة التشابكية طويلة المدى ،" زنزانة، المجلد. 116 ، لا. 3، pp.467–479، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. S. Coffa و M. Breitman و S.M Hanson et al. ، "تأثير التشكل الموقوف على تجنيد c-Raf1 و MEK1 و ERK1 / 2 ،" بلوس واحد، المجلد. 6 ، لا. 12 ، مقالة e28723 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. L.M Luttrell ، F.L Roudabush ، E.W. Choy et al. ، "تنشيط واستهداف الكينازات المنظمة بالإشارة خارج الخلية بواسطة β-سقالات من نوع "arrestin "،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 98 ، لا. 5، pp.2449–2454، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. L.-M. Mao و J.Q. Wang ، "تنظيم مستقبلات الجلوتامات المجموعة الأولى الأيضية بواسطة MAPK / ERK في الخلايا العصبية ،" مجلة الطبيعة والعلوم، المجلد. 2 ، لا. 12 ، 2016. عرض على: الباحث العلمي من Google
  70. أورلاندو ، آر أيالا ، إل آر كيت وآخرون ، "فسفرة مجال ربط هوميروس للمجموعة الأولى من مستقبلات الغلوتامات الأيضية بواسطة كيناز 5 المعتمد على السيكلين ،" مجلة الكيمياء العصبية، المجلد. 110 ، لا. 2 ، ص 557-569 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. K. Rosenblum ، M. Futter ، K. Voss et al. ، "دور الكينازات المنظمة خارج الخلية I / II في التقوية طويلة الأمد في المرحلة المتأخرة ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 13 ، ص 5432-5441 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  72. ريال سعودى. جونغ ، سي كوشميريك ، جيه بي سيو ، د. Koh و B. Hille ، "مستقبل المسكارين ينظم إشارة الكيناز خارج الخلية من خلال طريقتين من ربط الحجز ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، المجلد. 114 ، لا. 28، pp. E5579-E5588، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. E.K Osterweil ، و D.D. Krueger ، و K. Reinhold ، و M.F Bear ، "تؤدي الحساسية المفرطة لـ mGluR5 و ERK1 / 2 إلى تخليق البروتين المفرط في الحصين لنموذج فأر مصاب بمتلازمة X الهشة ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 30 ، لا. 46، pp. 15616–15627، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. ح ح. Ryu و Y.-S. Lee ، "الأدوار الخاصة بنوع الخلية لإشارات RAS-MAPK في التعلم والذاكرة: الآثار المترتبة على اضطرابات النمو العصبي ،" علم الأعصاب للتعلم والذاكرة، المجلد. 135 ، الصفحات من 13 إلى 21 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. J. Min ، "الآلية الجزيئية لتفعيل ERK المعتمد على بيتا توقف بيتا في اتجاه مجرى مستقبلات تنشيط البروتياز -2 ،" 2011 ، http://www.escholarship.org/uc/item/95084710. عرض على: الباحث العلمي من Google
  76. J.A Ronesi و K.M. Huber ، "تفاعلات هوميروس ضرورية للاكتئاب طويل الأمد الناجم عن مستقبلات الغلوتامات الناجم عن مستقبلات الغلوتامات والتفعيل الانتقالي ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 28 ، لا. 2 ، ص 543-547 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. A.C. Emery ، S. Pshenichkin ، G.R.Takoudjou ، E. Grajkowska ، B. B. B. Wolfe ، and J. T. β- فسفرة ERK المعتمدة على مادة الأريستين "،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 285 ، لا. 34، pp.26041–26048، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. رونغ ، ج. Ahn ، H. Huang et al. ، "مركب PI3 kinase - يزاوج مركب Homer mGluRI إلى PI3 kinase ، مما يمنع موت الخلايا المبرمج الخلايا العصبية ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 6 ، لا. 11 ، ص 1153-1161 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. A. Tappe-Theodor ، و Y. Fu ، و R. Kuner ، و V. Neugebauer ، "تتعارض إشارات Homer1a في اللوزة مع اللدونة المتشابكة المرتبطة بالألم ، ووظيفة mGluR1 وسلوكيات الألم ،" الألم الجزيئي، المجلد. 7 ، ص. 38 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. أوبارا ، س.ب.جولدينج ، ج. H. Hu ، M. Klugmann ، P. F. Worley ، and K. K. Szumlinski ، "تساهم التغييرات التي تسببها إصابة الأعصاب في إشارات مستقبلات Homer / glutamate في تطوير آلام الأعصاب والحفاظ عليها ،" الم، المجلد. 154 ، لا. 10، pp. 1932–1945، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. K.K.Szumlinski و M.HDehoff و S.HKang et al. ، "تنظم بروتينات هوميروس الحساسية للكوكايين" عصبون، المجلد. 43 ، لا. 3، pp. 401–413، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. K.K.Szumlinski و K.E Abernathy و E.B Oleson et al. ، "تنظم الأشكال الإسوية هوميروس بشكل مختلف المرونة العصبية التي يسببها الكوكايين ،" علم الادوية النفسية والعصبية، المجلد. 31 ، لا. 4 ، الصفحات 768-777 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # x00A9 2017 Geehoon Chung و Sang Jeong Kim. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


مستقبلات Purinergic التي تسبب ICS في الجهاز العصبي والتمايز العصبي

يتم تنشيط العديد من مسارات تحويل الإشارة التي تتحكم في استقلاب الخلية وبقائها وتمايزها عن طريق ارتفاع [Ca 2+ أنا المستويات بعد تنشيط مستقبلات البيورينجيك. علاوة على ذلك ، تشير العديد من البيانات التجريبية إلى الوظائف الأساسية للإشارة البيورينجية في التمايز العصبي ونمو الدماغ. لقد ثبت جيدًا أن تنشيط مستقبلات البيورينرجيك يؤدي إلى [Ca 2+ أنا العابرين التي تشارك في العمليات التنموية للجنين [30 ، 31]. دراسات رائدة لنيكولاس سبيتزر مفادها أن التقدم في تكوين الخلايا العصبية وتحديد النمط الظاهري ، مثل مواصفات الناقل العصبي ، يتم ترميزه بواسطة أنماط تحدث بشكل طبيعي من [Ca 2+ أنا العابرين ، يتفقون مع الوظائف الأساسية لمستقبلات البيورينجيك لتنمية القشرة. كما هو مفصل أعلاه ، تولد مستقبلات P2X عن طريق تحفيز تدفق Ca 2+ تكرارا [Ca 2+ أنا العابرين في شكل سبايك مع تنشيط RYR بينما تعمل مستقبلات P2Y من خلال إطلاق Ca 2+ داخل الخلايا الناجم عن IP3 والذي يتم نشره بعد ذلك في شكل موجة (الشكل 1).

تذبذبات [Ca 2+ ] أنامستويات ومستقبلات البيورينجيك. تؤدي مستقبلات P2X Ionotropic إلى طفرات الكالسيوم التي تتميز بالاتساع والتردد (أ) ، بينما تحفز مستقبلات P2Y الأيضية موجات الكالسيوم ذات الاتساع والترددات المنخفضة (ب). تتكون مستقبلات P2X من ثلاث وحدات فرعية ، مع حلقتين عبر الغشاء لكل منهما. تتكون مستقبلات P2Y المرتبطة بالبروتين G من 7 حلقات عبر الغشاء.

تشارك مستقبلات البيورينج التقلص العضلي أيضًا في تنظيم التكاثر العصبي وتكوين الخلايا العصبية عن طريق إحداث طفرات الكالسيوم. بالاتفاق ، تم تحسين تعبير الوحدة الفرعية لمستقبلات P2X2 و P2X6 مع إثراء الخلايا العصبية أثناء تمايز الدماغ عن بعد الجنيني للجرذان [32]. على سبيل المثال ، يُقترح أن يكون نشاط مستقبل P2X متورطًا في تكوين الخلايا العصبية في الحُصين عن طريق تحفيز تكاثر الخلايا السلفية الحصينية [33]. عادةً ما يشارك مستقبل P2X7 في تكوين المسام ، لكن وجوده الوفير في البنية المشبكية يشير إلى دور في إنشاء اللدونة التشابكية [26]. تشير بعض البيانات التجريبية إلى أن مستقبلات P2X7 ، بدلاً من القنوات النصفية من connexin ، تتوسط في إطلاق ATP وتضخيم إشارات Ca 2+ بين الخلايا النجمية [34]. في ضوء ذلك ، سيكون من المفيد دراسة مشاركة مستقبلات P2X7 في توجيه الهجرة وتكوين الخلايا العصبية ، كما هو موضح لمستقبلات P2Y1 في الخلايا الدبقية الشعاعية أثناء تطور القشرة [6].

كما شاركت مستقبلات البيورينج متجانسة في تقدم التمايز P19 CSC متعدد القدرات وتحديد النمط الظاهري العصبي. تمت دراسة وظائف الأنواع الفرعية لمستقبلات P2X2 و P2X7 في ظروف التنظيم النازل للتعبير الجيني للمستقبل عن طريق تداخل الحمض النووي الريبي المستقر.أدت الضربة القاضية لتعبير مستقبلات P2X2 على طول التمايز العصبي إلى انخفاض التعبير عن تعبير β-3-tubulin الذي يشير إلى التداخل مع تقدم تكوين الخلايا العصبية. من ناحية أخرى ، كان تعبير ونشاط مستقبل P2X7 مرتبطًا بتحريض التكاثر والتكوين الدبقي ، نظرًا لأن تداخل RNA لمستقبل P2X7 الدائم أدى إلى انخفاض دمج 5'-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) وتعبير البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) [35] (انظر الشكل 2 للحصول على مخطط شامل لتأثير مستقبلات البيورينج المؤثر في الأيض والتأين المؤثر في تكاثر وتحريض التمايز لـ P19 CSC).

وظائف الأنواع الفرعية لمستقبلات P2X و P2Y في بيولوجيا الخلايا الجذعية. تنظم مستقبلات P2Y1 و P2Y2 تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات مثل التي تمت دراستها باستخدام خلايا السرطان الجنينية P19 مثل في المختبر نموذج. تعمل مستقبلات P2Y2 و P2Y1 على تعزيز الانتشار والتمايز العصبي للخلايا متعددة القدرات والخلايا السلفية العصبية. تشارك مستقبلات P2Y2 و P2X2 و P2X7 في التمايز اللاحق وتحديد النمط الظاهري العصبي. توفر مستويات التعبير / النشاط لمستقبلات P2X2 و P2X7 مفتاحًا إضافيًا لمصير الخلايا العصبية أو الدبقية لتمايز الخلايا P19. تشير الأسهم إلى زيادة أو نقصان في التعبير عن المستقبلات ومستويات النشاط في مراحل التمايز المعنية [36].

أظهر مختبرنا أنه يتم التعبير عن الشكل الكامل والطول المقسم بدلاً من ذلك من جين مستقبلات الماوس P2X6 في الماوس P19 CSC ، وهو في المختبر نموذج تمايز الأديم الظاهر العصبي المبكر. كان شكل التقسيم المقطوع بدلاً من ذلك موجودًا في المرحلة غير المتمايزة من P19 CSC ، وكان سائدًا مقارنة بالشكل الكامل الطول خلال المسار الكامل للتمايز العصبي لهذه الخلايا [37] مما يشير إلى أن الربط يمكن أن يوفر آلية لتنظيم الوحدة الفرعية P2X6 التعبير عن مستقبلات P2X الوظيفية وتشكيلها مع مساهمة الوحدة الفرعية P2X6.

تورط هذه المستقبلات في [Ca 2+] التي يسببها ATPأنا تم فحص العابرين في الدراسات الدوائية. علاوة على ذلك ، عبرت الجنينية P19 CSC عن العديد من الأنواع الفرعية الوظيفية الأخرى بما في ذلك مستقبلات P2Y1 و P2Y2 و P2X4 أو مستقبلات P2X-heteromultimeric. في الخلايا العصبية المتمايزة ، كانت P2Y2 و P2Y6 و P2X2 وربما مستقبلات P2X2 / P2X6 هي الوسيط الرئيسي لمستقبلات البيورينجيك [Ca 2+]أنا الارتفاعات.

ينتج عن تنشيط مستقبلات P2Y1 [Ca 2+ أنا العابرين التي يتم نشرها بعد ذلك في شكل موجة من خلال الخلايا المجاورة عن طريق تقاطعات الفجوة و connexin 43-hemichannels مما يؤدي إلى مزامنة دورة الخلية للأسلاف العصبية المهاجرة والخلايا الدبقية الشعاعية في المنطقة تحت البطينية من أجل تطوير القشرة [6]. وقد ثبت أيضًا أن ATP يحفز تكاثر الخلايا الجذعية العصبية البشرية (NSC) المزروعة من أنسجة الدماغ عن بعد من جنين عمره 15 أسبوعًا من الحمل [38]. مستقبلات P2Y1 بوساطة [Ca 2+ أنا نتج عن العابرين تنشيط بروتين كيناز II (CaMKII) المعتمد على Ca 2+ / calodulin (CAM) في خلية سوما وعصبونات الخلايا العصبية الحبيبية المخيخية ، متبوعًا بفسفرة بروتين ربط عنصر الاستجابة cAMP / Ca 2+ (CREB) وتعديل نسخ الجينات [39]. التأثيرات التغذوية العصبية ، مثل التي لوحظت في خلايا Neuro2A ، تم إحداثها بواسطة إشارات مستقبلات P2Y1 [40]. هنا ، عابر Ca 2+ العالمي والمحلي منخفض التردد الناجم عن تنشيط مستقبلات البيورينجيك خلال المراحل المبكرة من تمايز الخلايا السلفية العصبية عزز نمو النوريت وبدء مواصفات النمط الظاهري للناقل العصبي GABAergic. من المثير للدهشة أن إشارات Ca 2+ العفوية في السلائف الفردية لم تتم مزامنتها مع Ca 2+ العابرين في الخلايا المحيطة ، مما يشير إلى وجود مسار مختلف ، لا يعتمد على إشارة Ca 2+ التي تتوسطها قناة نصف قناة من كونيكسين [41].

تلعب أيونات الكالسيوم أيضًا دورًا مهمًا في انتشار وتمايز hMSCs. عفوية [Ca 2+ أنا تحدث التذبذبات دون تحفيز ناهض في hMSCs. هذه [Ca 2+ أنا يتم التوسط العابر عن طريق إطلاق Ca 2+ الناجم عن IP3 ويتم التحكم فيه عن طريق مسار إشارات أوتوكرين / باراكرين حيث يتم إفراز ATP عبر قناة تقاطع نصفي الفجوة ثم يحفز P2Y1 المستقبل ، مما أدى إلى تنشيط PLC-لإنتاج IP3. علاوة على ذلك ، [Ca 2+ أنا ترتبط التذبذبات بالعامل النووي لانتقال الخلايا التائية المنشطة (NFAT) إلى نواة hMSCs غير المتمايزة ، مما يوفر دورًا جديدًا لـ [Ca 2+ أنا التذبذبات في هذه الخلايا الجذعية [42].

النوع الفرعي لمستقبلات P2Y2 ، مستقبل بيورينرجيك آخر يشارك في التمايز العصبي ، والذي ينشط PLC-β ، وإطلاق Ca 2+ داخل الخلايا وموجات Ca 2+ بين الخلايا ، وهو مهم للتطور الجنيني [43]. ولكن في الخلايا الجذعية العصبية ، وصف لين وزملاؤه [44] أن تكاثر السلالة العصبية يتم تعديله بواسطة حلقة أوتوكرين. تطلق هذه الخلايا ATP وبالتالي تنشط مستقبلات P2Y للحفاظ على الانتشار. حدث حصار الانتشار والحث على التمايز العصبي فقط عندما تم استعداء نشاط مستقبلات البيورينج و [Ca 2+ أنا قد تضاءل العابرون.

في P19 CSC غير المتمايز ، أثار ATP تسريع الانتشار عبر تنشيط مستقبلات P2Y1 و P2Y2. كشفت P19 CSC التي تقدمت إلى مرحلة السلف عن تعبير مستقبل P2Y1 خاضع للتنظيم ، بينما تم التوسط في تنشيط مخازن Ca 2+ داخل الخلايا الحساسة لـ IP3 بواسطة مستقبلات P2Y2. تم تحديد التقدم في تمايز الخلايا العصبية وانتقال النمط الظاهري من خلال تحليل مستويات التعبير الجيني والبروتيني nestin و enolase الخاص بالخلايا العصبية [27 ، 45].


الاستنتاجات

في الوقت الحاضر ، تم اكتشاف متماثلات 75 ٪ من جميع جينات الأمراض البشرية في ذبابة الفاكهة في ما يقرب من 600 موقع ، مما يؤكد بشكل أكبر أهمية الذباب لبيولوجيا الإنسان [277 ، 278]. هذا يشير إلى أن ذبابة الفاكهة يمكن أن يظل نموذجًا ممتازًا لدراسة الجزيئات والعمليات مع نظائر قريبة عند المشبك البشري أثناء استخدام الأدوات والطرق التي قد لا تكون متاحة بسهولة أو فعالة في الكائنات الحية الأعلى. من المتوقع أن تستمر الأفكار الرئيسية حول علم الأحياء المشبكي والتواصل في الظهور من دراسات اليرقات NMJ ، بالإضافة إلى السياقات المتشابكة الإضافية ، مثل النظام البصري للذباب البالغ و NMJ للأجنة الذبابة واليرقة في مرحلة مبكرة. إمكانات الأنظمة النموذجية مثل ذبابة الفاكهة، جنبًا إلى جنب مع الابتكارات المتسارعة باستمرار في التقنيات التجريبية والتحليلية ، تنذر بخطوات مثيرة إلى الأمام في معالجة الأسئلة الأساسية لبيولوجيا الأعصاب الحديثة.


شاهد الفيديو: الثالث الثانوي - علم الأحياء - النسيج العصبي المحيطي (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Maum

    لم يأخذها في الاعتبار

  2. Muktilar

    كم هو فضولي. :)

  3. Dall

    إنه بالتأكيد ليس إنسانًا

  4. Youssef

    أشارك رأيك تمامًا. هناك شيء في هذا وأحب فكرتك. أقترح طرحه للمناقشة العامة.



اكتب رسالة