معلومة

هل يمكن لدواء أن يُحدث آلية معينة لمقاومة الأورام؟

هل يمكن لدواء أن يُحدث آلية معينة لمقاومة الأورام؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

على سبيل المثال ، هل يمكن لدواء يستهدف بروتينًا معينًا أن يحفز الإفراط في التعبير عن هذا البروتين أو يزيد من عدد نسخ الجين الذي يرمز لهذا البروتين؟

أظن بشدة أن مقاومة مضادات الأورام تحدث بسبب الانتقاء الطبيعي وحده ولكني كنت أتساءل عما إذا كانت هناك أمثلة تشير إلى خلاف ذلك.


نعم فعلا.

هناك الكثير من المؤلفات حول تطور السرطان والآن العديد من البلدان لديها برامج تسلسل الجينوم لـ "علم الجينوم الدوائي" ، على سبيل المثال Genomics England ، تحديدًا لمعرفة أنواع السرطان التي من المحتمل أن تطور مقاومة للأدوية.

أحد التفاصيل الصغيرة هو أن الطفرة موجودة قبل العلاج في مجموعة فرعية من مجموعات السرطان - كما يحدث مع التطور بشكل طبيعي. هذه الطفرة محايدة لصلاحية السرطان من قبل ، ولكنها مفيدة أثناء العلاج.


آليات مقاومة الأدوية التي يسببها دوكسوروبيسين ونمو الورم المقاوم للأدوية في نموذج ورم الثدي في الفئران

يعتبر Doxorubicin حاليًا أكثر أدوية العلاج الكيميائي فعالية المستخدمة لعلاج سرطان الثدي. ومع ذلك ، فقد ثبت أن دوكسوروبيسين يمكن أن يحفز مقاومة الأدوية مما يؤدي إلى ضعف تشخيص المريض والبقاء على قيد الحياة. أفادت الدراسات أن التفاعل بين مسارات الإشارات يمكن أن يعزز مقاومة الأدوية من خلال تحريض الانتشار وتطور دورة الخلية والوقاية من موت الخلايا المبرمج. لذلك كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد تأثيرات دوكسوروبيسين على إشارات موت الخلايا المبرمج ، والالتهام الذاتي ، والبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) - و phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / مسار إشارات Akt ، والتحكم في دورة الخلية ، والمنظمين للـ عملية الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) في أورام سرطان الثدي لدى الفئران.

أساليب

تم إنشاء نموذج الماوس الحامل للورم عن طريق حقن خلايا سرطان الثدي من الفئران E0771 ، المعلقة في Hank’s Balances Salt Solution و Corning® Matrigel® Basement Membrane Matrix ، في أنثى C57BL / 6 فئران. تم تقسيم سبعة وأربعين فأرًا بشكل عشوائي إلى ثلاث مجموعات ، وهي مجموعة التحكم في الورم (محلول ملح موازنة هانك) ، جرعة منخفضة من دوكسوروبيسين (تم تلقي إجمالي 6 مجم / مل من دوكسوروبيسين) وجرعة عالية من دوكسوروبيسين (تم تلقي إجمالي 15 مجم / مل من دوكسوروبيسين). . ومع ذلك ، لوحظ ارتفاع معدل نمو الورم في الفئران المعالجة بالدوكسوروبيسين مقارنة بالضوابط غير المعالجة. لذلك قمنا بمقارنة مستويات التعبير عن العلامات التي تشارك في موت الخلايا ومسارات إشارات البقاء على قيد الحياة ، عن طريق النشاف الغربي والكيمياء المناعية القائمة على التألق.

نتائج

فشل دوكسوروبيسين في إحداث موت الخلايا ، عن طريق الاستماتة أو الالتهام الذاتي ، وتوقف دورة الخلية ، مما يشير إلى حدوث مقاومة للأدوية وانتشار غير متحكم فيه. ساهم تنشيط مسار MAPK / مسار كيناز (ERK) المنظم خارج الخلية في المقاومة التي لوحظت في الفئران المعالجة ، بينما لم يتم العثور على تغييرات كبيرة مع مسار PI3K / Akt ومسارات MAPK الأخرى. كما لوحظت تغييرات كبيرة في دورة الخلية p21 وبروتينات صيانة الكروموسوم الصغير لتكرار الحمض النووي 2. لم يلاحظ أي تغييرات كبيرة في علامات EMT بعد علاج دوكسوروبيسين.

الاستنتاجات

تشير نتائجنا إلى أن مقاومة الأدوية التي يسببها دوكسوروبيسين ونمو الورم يمكن أن تحدث من خلال الدور التكيفي لمسار MAPK / ERK في محاولة لحماية الخلايا السرطانية. أظهرت الدراسات السابقة أنه يمكن تحسين فعالية دوكسوروبيسين عن طريق تثبيط مسار إشارات ERK وبالتالي يمكن التغلب على فشل العلاج.


مقاومة الأدوية في السرطان: آليات واستراتيجيات المعالجة

تعتبر مقاومة الأدوية المطورة نحو العلاج التقليدي أحد الأسباب المهمة لفشل العلاج الكيميائي للسرطان. تشمل الآلية الأساسية المختلفة لتطوير مقاومة الأدوية في الورم عدم تجانس الورم ، وبعض التغيرات في المستويات الخلوية ، والعوامل الوراثية ، وآليات أخرى جديدة تم تسليط الضوء عليها في السنوات القليلة الماضية. في السيناريو الحالي ، يتعين على الباحثين التركيز على هذه الآليات الجديدة واستراتيجيات معالجتها. ظهرت الجزيئات الصغيرة والببتيدات والعلاجات النانوية للتغلب على مقاومة الأدوية في السرطان. تعمل أنظمة توصيل الدواء مع جزء الاستهداف على تحسين خصوصية الموقع ، والالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات ، وزيادة تركيز الدواء داخل الخلايا ، وبالتالي تقليل مقاومة الأدوية وتحسين فعاليتها العلاجية. تعمل هذه الأساليب العلاجية من خلال تعديل المسارات المختلفة المسؤولة عن مقاومة الأدوية. تركز هذه المراجعة على الآليات المختلفة لمقاومة الأدوية والتطورات الحديثة في الأساليب العلاجية لتحسين حساسية وفعالية العلاج الكيميائي.

مجردة الرسم

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


آليات مقاومة السرطان للأدوية

الملخصلقد أصبح تصميم العلاج الكيميائي للسرطان متطورًا بشكل متزايد ، ومع ذلك لا يوجد علاج فعال للسرطان بنسبة 100٪ ضد السرطان المنتشر. تنتج مقاومة العلاج بالأدوية المضادة للسرطان من مجموعة متنوعة من العوامل بما في ذلك الاختلافات الفردية في المرضى والاختلافات الجينية للخلايا الجسدية في الأورام ، حتى تلك من نفس الأنسجة الأصلية. غالبًا ما تكون المقاومة جوهرية في السرطان ، ولكن مع ازدياد فعالية العلاج ، أصبحت المقاومة المكتسبة شائعة أيضًا. السبب الأكثر شيوعًا لاكتساب المقاومة لمجموعة واسعة من الأدوية المضادة للسرطان هو التعبير عن واحد أو أكثر من الناقلات التي تعتمد على الطاقة والتي تكتشف وتخرج الأدوية المضادة للسرطان من الخلايا ، ولكن هناك آليات أخرى للمقاومة بما في ذلك الحساسية لموت الخلايا المبرمج الذي يسببه الدواء وتحريض الدواء - ربما تلعب آليات إزالة السموم دورًا مهمًا في مقاومة الأدوية المضادة للسرطان المكتسبة. أسفرت الدراسات التي أجريت على آليات مقاومة أدوية السرطان عن معلومات مهمة حول كيفية التحايل على هذه المقاومة لتحسين العلاج الكيميائي للسرطان ولها آثار على الحرائك الدوائية للعديد من الأدوية الشائعة الاستخدام.


علاج الحرمان من الأندروجين

Karantanos T.، Corn P.G.، Thompson T.C. 2013. تطور سرطان البروستاتا بعد العلاج بالحرمان من الأندروجين: آليات مقاومة الإخصاء والنهج العلاجية الجديدة. الأورام. 32, 5501–5511.

Wong Y.N. ، Ferraldeschi R. ، Attard G. ، de Bono J. 2014. تطور العلاج الموجه لمستقبلات الأندروجين لسرطان البروستاتا المتقدم. نات. القس كلين. اونكول. 11, 365–376.

زوبنيو سم ، كوزبروك أ ، فونغ إم ك. 2014. الاستخدام السريري للأبيراتيرون في علاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء. الدقة. النائب أورول. 6, 97–105.

El-Amm J.، Patel N.، Freeman A.، Aragon-Ching J.B. 2013. سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء: مراجعة نقدية لإنزالوتاميد. كلين. ميد. رؤى Oncol. 7, 235–245.

Brasso K.، Thomsen FB، Schrader AJ، Schmid SC، Lorente D.، Retz M.، Merseburger AS، von Klot CA، Boegemann M.، de Bono J. 2014. نشاط Enzalutamide المضاد للورم ضد سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء الذي سبق علاجه مع docetaxel و abiraterone: تحليل متعدد المراكز. يورو. أورول. بي S03022838 (14) 00680-0 دوى 10.1016 / j.eururo.2014.07.028

شريفي ن. 2012. مسار 5alpha-androstanedione إلى dihydrotestosterone في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. J. التحقيق. ميد. 60, 504–507.

Chang K.H.، Li R.، Papari-Zareei M.، Watumull L.، Zhao Y.D.، Auchus R.J.، Sharifi N. 2011. تخليق ثنائي هيدروتستوستيرون يتجاوز هرمون التستوستيرون لدفع سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 108, 13728–13733.

توماس إل إن ، دوغلاس آر سي ، ريتمستر آر إس ، تو سي كي. 2009. زيادة التعبير عن 5 اختزال ألفا من النوع 1 يزيد من حساسية خلايا سرطان البروستاتا لتركيزات منخفضة من هرمون التستوستيرون. البروستات. 69, 595–602.

مونتغمري ر. 2008. صيانة الأندروجينات داخل الورم في سرطان البروستاتا النقيلي: آلية لنمو الورم المقاوم للإخصاء. الدقة السرطان. 68, 4447–4454.

Stanbrough M. ، Bubley G.J. ، Ross K. ، Golub T.R. ، Rubin M.A. ، Penning T.M. ، Febbo P.G. ، Balk S.P. الدقة السرطان. 66, 2815–2825.

Koh E. ، Noda T. ، Kanaya J. ، Namiki M. 2002. التعبير التفاضلي لجينات إيزوزيم 17 بيتا هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز في سرطان البروستاتا والأنسجة غير السرطانية. البروستات. 53, 154–159.

Knuuttila M.، Yatkin E.، Kallio J.، Savolainen S.، Laajala TD، Aittokallio T.، Oksala R.، Hakkinen M.، Keski-Rahkonen P.، Auriola S.، Poutanen M.، Makela S. 2014. يؤدي الإخصاء إلى تنظيم أعلى للتخليق الحيوي للأندروجين وتعبير مستقبلات الأندروجين في نموذج طعم غريب لسرطان البروستاتا البشري VCaP. أكون. J. باتول. 184, 2163–2173.

Urbanucci A.، Sahu B.، Seppala J.، Larjo A.، Latonen LM، Waltering KK، Tammela TL، Vessella RL، Lahdesmaki H.، Janne OA، Visakorpi T. 2012. زيادة التعبير عن مستقبل الأندروجين يعزز ارتباط المستقبل للكروماتين في سرطان البروستاتا. الأورام. 31, 2153–2163.

Bubendorf L.، Kononen J.، Koivisto P.، Schraml P.، Moch H.، Gasser TC، Willi N.، Mihatsch MJ، Sauter G.، Kallioniemi OP 1999. مسح لتضخيم الجينات أثناء تطور سرطان البروستاتا عن طريق مضان عالي في تهجين الموقع على المصفوفات الدقيقة للأنسجة. الدقة السرطان. 59, 803–806.

Dillard P.R.، Lin M.F.، Khan S.A 2008. تكتسب خلايا سرطان البروستاتا المعتمدة على الأندروجين القدرة الكاملة لتوليد الستيرويد لتخليق التستوستيرون من الكوليسترول. مول. خلية إندوكرينول. 295, 115–120.

Locke J.A.، Guns E.S.، Lubik AA، Adomat H.H.، Hendy S.C.، Wood C.A، Ettinger S.L.، Gleave M.E.، Nelson C.C. 2008. تزداد مستويات الأندروجين عن طريق تكوين الستيرويد داخل الرحم أثناء تطور سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. الدقة السرطان. 68, 6407–6415.

لوك جيه إيه ، نيلسون سي سي ، أدومات إتش إتش ، هندى إس سي ، جليف إم إي ، غانز إي إس. 2009. مثبطات تكوين الستيرويد تغير ولكنها لا تلغي آليات تخليق الأندروجين أثناء التقدم إلى مقاومة الإخصاء في LNCaP البروستاتا xenografts. J. ستيرويد Biochem. مول. بيول. 115, 126–136.

Wright JL و Kwon E.M. و Ostrander E.A. و Montgomery R.B. و Lin DW و Vessella R. و Stanford JL و Mostaghel E.A. 2011. التعبير عن جينات النقل SLCO في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء وتأثير التباين الجيني في SLCO1B3 و SLCO2B1 على نتائج سرطان البروستاتا. السرطان Epidemiol. المؤشرات الحيوية السابق. 20, 619–627.

Egan A.، Dong Y.، Zhang H.، Qi Y.، Balk S.P.، Sartor O. 2014. سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء: الاستجابات التكيفية في محور الأندروجين. علاج السرطان. القس. 40, 426–433.

Mostaghel E.A.، Marck B.T.، Plymate S.R.، Vessella R.L.، Balk S.، Matsumoto A.M.، Nelson PS، Montgomery R.B. 2011. مقاومة تثبيط CYP17A1 مع أبيراتيرون في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء: تحريض تكوين الستيرويد ومتغيرات لصق الأندروجين. كلين. الدقة السرطان. 17, 5913–5925.

Yin L.، Hu Q. 2014. مثبطات CYP17: Abiraterone، C17،20-lyase inhibitors وعوامل متعددة الاستهداف. نات. القس أورول. 11, 32–42.

Yuan X.، Cai C.، Chen S.، Yu Z.، Balk S.P. 2014. يعمل مستقبل الأندروجين في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء وآليات مقاومة العوامل الجديدة التي تستهدف محور الأندروجين. الأورام. 33, 2815–2825.

Dehm SM ، Schmidt L.J. ، Heemers H.V. ، Vessella R.L. ، Tindall D.J. 2008. تضفير إكسون جديد لمستقبلات الاندروجين يولد مستقبل اندروجين نشط بشكل أساسي يتوسط مقاومة علاج سرطان البروستاتا. الدقة السرطان. 68, 5469–5477.

Hu R. و Dunn TA و Wei S. و Isharwal S. و Veltri RW و Humphreys E. و Han M. و Partin AW و Vessella RL و Isaacs WB و Bova GS و Luo J. 2009. مشتقة من متغيرات مستقبلات الأندروجين المستقلة في Ligand من تضفير exons المشفرة تدل على سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات. الدقة السرطان. 69, 16–22.

صن S. 2010. تُمنح مقاومة الإخصاء في سرطان البروستاتا البشري من خلال متغير لصق مستقبلات الأندروجين. J. كلين. استثمار. 120, 2715–2730.

Zhang X.، Morrissey C.، Sun S.، Ketchandji M.، Nelson PS، True L.D.، Vakar-Lopez F.، Vessella R.L.، Plymate S.R. 2011. تحدث متغيرات مستقبلات الأندروجين بشكل متكرر في نقائل سرطان البروستاتا المقاومة للإخصاء. بلوس واحد. 6، e27970.

Guo Z.، Yang X.، Sun F.، Jiang R.، Linn DE، Chen H.، Kong X.، Melamed J.، Tepper CG، Kung HJ، Brodie AM، Edwards J.، Qiu Y. 2009. A يتم تنظيم متغير لصق مستقبلات الأندروجين الجديد أثناء تطور سرطان البروستاتا ويعزز النمو المقاوم لنضوب الأندروجين. الدقة السرطان. 69, 2305–2313.

Lu C. ، Luo J. 2013. فك تشفير متغيرات لصق مستقبلات الأندروجين. ترجمة. أندرول. أورول. 2, 178–186.

كراوس دبليو سي ، شافي أ.أ ، نكا م ، ويجل ن. 2014. مستقبلات الأندروجين ومتغير لصقها ، AR-V7 ، ينظمان تفاضليًا الجينات الحساسة لـ FOXA1 في خلايا سرطان البروستاتا LNCaP. كثافة العمليات J. Biochem. خلية بيول. 54, 49–59.

لي Y. ، الصغبي M. ، فان D. ، بوفا جي إس ، توفيق إيه إتش ، ديهم إس إم. 2011. إعادة ترتيب داخل الجين وتغيير ربط الحمض النووي الريبي لمستقبلات الأندروجين في نموذج قائم على الخلية لتطور سرطان البروستاتا. الدقة السرطان. 71, 2108–2117.

أنتوناراكيس إس ، لو سي ، وانغ هـ ، لوبر ب ، ناكازاوا إم ، رويسر جي سي ، تشين واي ، محمد تا ، فيدور إتش إل ، لوتان تل ، زينج كيو ، دي مارزو إيه إم ، إسحاق جيه تي ، إسحاق دبليو بي ، نادال R. ، Paller CJ ، Denmeade SR ، Carducci MA ، Eisenberger MA ، Luo J. 2014. AR-V7 ومقاومة إنزالوتاميد وأبيراتيرون في سرطان البروستاتا. إنجل. جيه ميد. 371, 1028–1038.

Cao B.، Qi Y.، Zhang G.، Xu D.، Zhan Y.، Alvarez X.، Guo Z.، Fu X.، Plymate SR، Sartor O.، Zhang H.، Dong Y. 2014. مستقبل الأندروجين متغيرات لصق تنشط المستقبلات كاملة الطول في مقاومة العلاج الموجه بالأندروجين. Oncotarget. 5, 1646–1656.

واتسون بي إيه ، تشين يف ، بالباس M.D. ، وونجفيبات جيه ، سوتشي إن دي ، فيالي إيه ، كيم ك ، سويرز سي إل 2010. تتطلب متغيرات لصق مستقبلات الأندروجين النشطة تكوينًا المعبر عنها في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء مستقبلات الأندروجين كاملة الطول. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 107, 16759–16765.

Reid J.، Betney R.، Watt K.، McEwan IJ. 2003. مجال معاملات مستقبل الاندروجين: التفاعل بين تكوين البروتين وتفاعلات البروتين البروتين. بيوتشيم. شركة نفط الجنوب. عبر. 31 (5), 1042–1046.

لالوس N. ، Dalal K. ، Cherkasov A. ، Rennie P. 2013. استهداف مواقع بديلة على مستقبلات الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 14, 12496–12519.

Andersen RJ، Mawji NR، Wang J.، Wang G.، Haile S.، Myung JK، Watt K.، Tam T.، Yang YC، Banuelos CA، Williams DE، McEwan IJ، Wang Y.، Sadar MD 2010. Regression من سرطان البروستاتا المتكرر الخصي بواسطة مثبط جزيء صغير لمجال الطرف الأميني لمستقبلات الأندروجين. الخلايا السرطانية. 17, 535–546.

ميونغ جي كي ، بانيويلوس كاليفورنيا ، فرنانديز جي جي ، موجي إن آر ، وانج جيه ​​، تيان إيه ، يانغ واي سي ، تافاكولي آي ، هايلي إس ، وات ك ، ماك إيوان آي جيه ، بليميت إس ، أندرسن آر جي ، سادار إم دي 2013. مضاد المجال الطرفي لمستقبل الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا. J. كلين. استثمار. 123, 2948–2960.

Marcelli M.، Ittmann M.، Mariani S.، Sutherland R.، Nigam R.، Murthy L.، Zhao Y.، DiConcini D.، Puxeddu E.، Esen A.، Eastham J.، Weigel N.L.، Lamb D.J. 2000. طفرات مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا. الدقة السرطان. 60, 944–949.

Taplin M.E. ، Bubley GJ ، Shuster T.D. ، Frantz M.E. ، Spooner A.E. ، Ogata G.K. ، Keer H.N. ، Balk S.P. 1995. تحور جين مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا المنتشر المستقل عن الأندروجين. إنجل. جيه ميد. 332, 1393–1398.

شي إكس بي ، ما إيه إتش ، شيا إل ، كونغ إتش جيه ، دي فير وايت آر دبليو 2002. تحليل وظيفي لـ 44 مستقبل أندروجين متحور من سرطان البروستاتا البشري. الدقة السرطان. 62, 1496–1502.

بوكانان جي ، يانغ إم ، تشيونغ إيه ، هاريس جي إم ، إيرفين آر إيه ، لامبرت بي إف ، مور إن إل ، راينور إم ، نيوفينج بي جي ، كوتزي جي إيه ، تيلي دبليو دي 2004. العواقب الهيكلية والوظيفية لتغير مسلك الجلوتامين في مستقبل الأندروجين . همم. مول. جينيه. 13, 1677–1692.

Veldscholte J.، Berrevoets CA، Ris-Stalpers C.، Kuiper GG، Jenster G.، Trapman J.، Brinkmann AO، Mulder E. 1992. يحتوي مستقبل الأندروجين في خلايا LNCaP على طفرة في مجال ربط الترابط الذي يؤثر على ارتباط الستيرويد الخصائص والاستجابة لمضادات الأندروجين. J. ستيرويد Biochem. مول. بيول. 41, 665–669.

ماتياس بي إم ، دونر بي ، كويلو آر ، ثوماز إم ، بيكسوتو سي ، ماسيدو إس ، أوتو إن ، يوشكو إس ، شولز بي ، ويغ إيه ، باسلر إس ، شيفر إم ، إيغنر يو. ، Carrondo MA 2000. دليل هيكلي لخصوصية الترابط في مجال الارتباط لمستقبلات الأندروجين البشرية. الآثار المترتبة على الطفرات الجينية المسببة للأمراض. J. بيول. تشيم. 275, 26164–26171.

Taplin M.E. ، Rajeshkumar B. ، Halabi S. ، Werner CP ، Woda B.A. ، Picus J. ، Stadler W. ، Hayes D.F. ، Kantoff PW ، Vogelzang NJ ، Small E.J. 2003. طفرات مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا المستقل عن الأندروجين: دراسة المجموعة B للسرطان واللوكيميا 9663. J. كلين. اونكول. 21, 2673–2678.

Taplin M.E. ، Bubley GJ ، Ko Y.J. ، Small EJ ، Upton M. ، Rajeshkumar B. ، Balk S.P. 1999. اختيار طفرات مستقبلات الأندروجين في سرطانات البروستاتا المعالجة بمضاد الأندروجين. الدقة السرطان. 59, 2511–2515.

Bohl CE، Gao W.، Miller D.D.، Bell CE، Dalton J.T. 2005. الأساس الهيكلي للتضاد ومقاومة بيكالوتاميد في سرطان البروستاتا. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 102, 6201–6206.

Sartor A.O.، Tangen C.M.، Hussain M.H.، Eisenberger MA، Parab M.، Fontana JA، Chapman RA، Mills GM، Raghavan D.، Crawford E.D. 2008. انسحاب الأندروجين في سرطان البروستاتا المقاوم للحرارة: تجربة مجموعة جنوب غرب الأورام (SWOG 9426). سرطان. 112, 2393–2400.

رودريغيز فيدا أ ، بيانشيني د ، فان هيميلريجك م ، هيوز س ، مالك زد ، باولز ت ، باهل أ ، رودمان س ، باين إتش ، دي بونو جيه ، تشودري س 2014. Is هناك متلازمة انسحاب الأندروجين مع إنزالوتاميد؟ BJU إنت. 115, 373–380.

بروك جن ، باركر إم جي ، بيفان سي إل 2008. آليات تنشيط مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا المتقدم: توظيف المنشط التفاضلي والتعبير الجيني. الأورام. 27, 2941–2950.

داف جيه ، ماك إيوان آي جيه. 2005. يؤدي تحور الهيستيدين 874 في مجال ارتباط مستقبلات الأندروجين إلى تنشيط الترابط المختلط وتفاعلات المنشط المشترك p160. مول. إندوكرينول. 19, 2943–2954.

Menzies A.M. ، Long GV ، Murali R. 2012. Dabrafenib وإمكانياته في علاج سرطان الجلد النقيلي. ديس المخدرات. ديفيل. هناك. 6, 391–405.

Banaszynski M. ، Kolesar J.M. 2013. Vemurafenib و ipilimumab: عوامل جديدة لورم الميلانوما النقيلي. أكون. J. نظام الصحة. فارم. 70, 1205–1210.

Balbas M.D. ، Evans M.J. ، Hosfield D.J. ، Wongvipat J. ، Arora V.K. ، Watson P.A. ، Chen Y. ، Greene GL ، Shen Y. 2013. التغلب على المقاومة القائمة على الطفرات لمضادات الأندروجين بتصميم دوائي رشيد. eLife. 2، e00499.

جيويلي د. ، باسشال ب. 2012. تعديل ما بعد متعدية لمستقبلات الاندروجين. مول. زنزانة. إندوكرينول. 352, 70–78.

Mahajan N.P. ، Liu Y. ، Majumder S. ، Warren M.R. ، Parker CE ، Mohler J.L. ، Earp HS ، Whang Y.E. 2007. Kinase Ack1 المرتبط بـ Cdc42 يعزز تطور سرطان البروستاتا عبر مستقبلات الأندروجين الفسفرة التيروزين. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 104, 8438–8443.

Guo Z.، Dai B.، Jiang T.، Xu K.، Xie Y.، Kim O.، Nesheiwat I.، Kong X.، Melamed J.، Handratta VD، Njar VC، Brodie AM، Yu LR، Veenstra TD ، Chen H. ، Qiu Y. 2006. تنظيم نشاط مستقبلات الأندروجين عن طريق فسفرة التيروزين. الخلايا السرطانية. 10, 309–319.

Chen S. ، Xu Y. ، Yuan X. ، Bubley GJ ، Balk S.P. 2006. الفسفرة ومستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا بواسطة كيناز 1 المعتمد على السيكلين. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 103, 15969–15974.

Gordon V.، Bhadel S.، Wunderlich W.، Zhang J.، Ficarro SB، Mullah SA، Shabanowitz J.، Hunt DF، Xenarios I.، Hahn WC، Conaway M.، Carey MF، Gioeli D. 2010. CDK9 ينظم انتقائية ARpromoter ونمو الخلايا من خلال الفسفرة سيرين 81. مول. إندوكرينول. 24, 2267–2280.

Chen S. ، Gulla S. ، Cai C. ، Balk S.P. 2012. مستقبلات الأندروجين سيرين 81 تتوسط الفسفرة ربط الكروماتين وتنشيط النسخ. J. بيول. تشيم. 287, 8571–8583.

Xu K. ، Shimelis H. ، Linn DE ، Jiang R. ، Yang X. ، Sun F. ، Guo Z. ، Chen H. ، Li W. ، Kong X. ، Melamed J. ، Fang S. ، Xiao Z. ، Veenstra TD ، Qiu Y. 2009. تنظيم نشاط نسخ مستقبلات الأندروجين والخصوصية عن طريق التواجد الناجم عن RNF6. الخلايا السرطانية. 15, 270–282.

Li B. ، Lu W. ، Chen Z. 2014. تنظيم مستقبلات الأندروجين بواسطة E3 ubiquitin ligases: لأكثر أو أقل. كلين المستقبلات. التحقيق. 1 (5), 122.

Burska UL، Harle V.J.، Coffey K.، Darby S.، Ramsey H.، O’Neill D.، Logan I.R.، Gaughan L.، Robson C.N. 2013. Deubiquitising إنزيم Usp12 هو منشط جديد لمستقبلات الأندروجين. J. بيول. تشيم. 288, 32641–32650.

McClurg UL ، Summerscales E.E. ، Harle V.J. ، Gaughan L. ، Robson C.N. 2014. deubiquitising إنزيم Usp12 ينظم التفاعل بين مستقبلات الأندروجين ومسار Akt. Oncotarget. 5, 7081–7092.

ميلينجهوف إيك ، فيفانكو آي ، كوون أ ، تران سي ، وونغفيبات جيه ، سويرز سي إل. 2004. تعديل HER2 / neu المستقل لوظيفة مستقبل الأندروجين من خلال التأثيرات على ارتباط الحمض النووي واستقراره. الخلايا السرطانية. 6, 517–527.

Lin Y. ، Fukuchi J. ، Hiipakka RA ، Kokontis J.M. ، Xiang J. 2007. التنظيم الأعلى لـ Bcl-2 مطلوب لتطور خلايا سرطان البروستاتا من مرحلة النمو المعتمد على الأندروجين إلى مرحلة النمو المستقل عن الأندروجين. دقة الخلية. 17, 531–536.

Miyake H. ، Nelson C. ، Rennie PS ، Gleave M.E. 2000. يساعد الإفراط في التعبير عن بروتين رابط عامل النمو الشبيه بالأنسولين -5 على تسريع التقدم إلى استقلال الأندروجين في نموذج ورم البروستاتا LNCaP البشري من خلال تنشيط مسار فوسفاتيديلينوسيتول 3′-كيناز. طب الغدد الصماء. 141, 2257–2265.

Hu YC و Yeh S. و Yeh SD و Sampson ER و Huang J. و Li P. و Hsu CL و Ting HJ و Lin HK و Wang L. و Kim E. و Ni J. و Chang C. 2004. المجال الوظيفي و تحليلات عزر لمستقبلات الأندروجين وتعبيرها التفاضلي في سرطان البروستاتا. J بيول كيم. 279, 33438–33446.

Haile S. ، Lal A. ، Myung J.K. ، Sadar M.D. 2011. FUS / TLS هو منشط مشارك لمستقبلات الأندروجين في خلايا سرطان البروستاتا. بلوس واحد. 6، e24197.

He H.J.، Gu X.F.، Xu W.H.، Yang D.J.، Wang X.M.، Su Y. 2013. Kruppel-like factor 8 هو منشط جديد لمستقبل الأندروجين في سرطان البروستاتا البشري. اكتا فارماكول. سينيكا. 34, 282–288.

Lu Y.، Feng F.، Yang Y.، Gao X.، Cui J.، Zhang C.، Zhang F.، Xu Z.، Qv J.، Wang C.، Zeng Z.، Zhu Y. 2013. LINE -1 ORF-1p يعمل كمنشط جديد لمستقبل الأندروجين ويعزز نمو خلايا سرطان البروستاتا البشرية. إشارة الخلية. 25, 479–489.

Rocchi P.، So A.، Kojima S.، Signaevsky M.، Beraldi E.، Fazli L.، Hurtado-Coll A.، Yamanaka K.، Gleave M. 2004. دور واقي للخلايا في سرطان البروستاتا الناقص الهرموني. الدقة السرطان. 64, 6595–6602.

Rocchi P.، Beraldi E.، Ettinger S.، Fazli L.، Vessella RL، Nelson C.، Gleave M. 2005. زيادة Hsp27 بعد استئصال الأندروجين يسهل التقدم المستقل عن الأندروجين في سرطان البروستاتا عبر محولات الإشارة ومنشطات النسخ 3- بوساطة قمع موت الخلايا المبرمج. الدقة السرطان. 65, 11083–11093.

شيوتا م ، بيشوب جيه إل ، نيب ك م ، زاردان أ ، تاكيوتشي أ ، كوردونير ت ، بيرالدي إي ، بازوف جيه ، فاضلي إل ، تشي ك ، جليف إم ، زوبيدي أ. 2013. Hsp27 ينظم الظهارة انتقال اللحمة المتوسطة ، ورم خبيث ، وخلايا الورم المنتشرة في سرطان البروستاتا. الدقة السرطان. 73, 3109–3119.

Katsogiannou M.، Andrieu C.، Baylot V.، Baudot A.، Dusetti NJ، Gayet O.، Finetti P.، Garrido C.، Birnbaum D.، Bertucci F.، Brun C.، Rocchi P. 2014. الوظيفة يكشف المشهد الطبيعي لـ Hsp27 عن عمليات خلوية جديدة مثل إصلاح الحمض النووي والربط البديل ويقترح أهدافًا جديدة مضادة للسرطان. مول. زنزانة. البروتيوميات. 13, 3585–3601.

Chi KN ، Hotte SJ ، Ellard S. ، Gingerich JR ، Joshua AM ، Kollmannsberger CK ، Yu EY ، Gleave ME 2012. دراسة عشوائية من المرحلة الثانية لـ OGX-427 بالإضافة إلى بريدنيزون مقابل بريدنيزون وحده في المرضى الذين يعانون من العلاج الكيميائي الساذج المقاوم للإخصاء النقيلي سرطان البروستات. J. كلين. اونكول. 30 (ملحق 5) ، أبستر. 121.

Chi KN ، Hotte SJ ، Ellard S. ، Gingerich JR ، Joshua AM ، Yu EY ، Gleave ME 2012. دراسة عشوائية من المرحلة الثانية لـ OGX-427 بالإضافة إلى بريدنيزون (P) مقابل P وحده في المرضى (نقاط) مع البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء السرطان (CRPC). J. كلين. اونكول. 30 (ملحق 5) ، أبستر. 4514.

Lamoureux F.، Thomas C.، Yin MJ، Fazli L.، Zoubeidi A.، Gleave ME 2014. قمع بروتين الصدمة الحرارية 27 باستخدام OGX-427 يؤدي إلى إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ويقوي مثبطات بروتين 90 للصدمة الحرارية لتأخير البروستات المقاومة للخصي سرطان. يورو. أورول. 66, 145–155.

Smoak K.A.، Cidlowski J.A. 2004. آليات إشارات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد أثناء الالتهاب. ميكانيكي. الشيخوخة ديف. 125, 697–706.

Itani O.A.، Liu K.Z.، Cornish K.L.، Campbell J.R.، Thomas C.P. 2002. تحفز القشرانيات السكرية التعبير الجيني البشري sgk1 عن طريق تنشيط GRE في المنطقة المحيطة به 5'. أكون. J. Physiol. إندوكرينول. متعب. 283، E971-E979.

Tchen CR، Martins J.R.، Paktiawal N.، Perelli R.، Saklatvala J.، Clark A.R. 2010. تنظيم الجلوكوكورتيكويد لجينات الفوسفاتاز 1 (DUSP1) ذات النوعية المزدوجة للإنسان والفأر: غير عادي رابطة الدول المستقلة- عناصر فاعلة واختلاف تطوري غير متوقع. J. بيول. تشيم. 285, 2642–2652.

Isikbay M. ، Otto K. ، Kregel S. ، Kach J. ، Cai Y. ، Vander Griend D.J. ، Conzen SD ، Szmulewitz R.Z. 2014. نشاط مستقبلات الجلوكوكورتيكويد يساهم في مقاومة العلاج الموجه للأندروجين في سرطان البروستاتا. هورم. سرطان. 5, 72–89.

Xie N.، Cheng H.، Lin D.، Liu L.، Yang O.، Jia L.، Fazli L.، Gleave ME، Wang Y.، Rennie P.، Dong X.2014. التعبير عن مستقبلات الجلوكوكورتيكويد هو ينظم بشكل سلبي عن طريق مستقبلات الأندروجين النشطة في أورام البروستاتا. كثافة العمليات J. السرطان. 136 (4) ، E27-E38.

Skor M.N. و Wonder E.L. و Kocherginsky M. و Goyal A. و Hall B.A. و Cai Y. و Conzen S.D. 2013. عداء مستقبلات الجلوكوكورتيكويد كعلاج جديد لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. كلين. الدقة السرطان. 19, 6163–6172.

Suzman DL ، Luber B. ، Schweizer MT ، Nadal R. ، Antonarakis E.S. 2014. النشاط السريري للإنزالوتاميد مقابل الدوسيتاكسيل لدى الرجال المصابين بسرطان البروستات المقاوم للإخصاء والذي يتقدم بعد الأبراتيرون. البروستات. 74, 1278–1285.

Nadal R. ، Zhang Z. ، Rahman H. ، Schweizer MT ، Denmeade S.R. ، Paller CJ ، Carducci M.A. ، Eisenberger MA ، Antonarakis E.S. 2014. النشاط السريري للإنزالوتاميد في Docetaxel-naive و Docetaxelpretreated سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء. البروستات. 74, 1560–1568.

Mezynski J.، Pezaro C.، Bianchini D.، Zivi A.، Sandhu S.، Thompson E.، Hunt J.، Sheridan E.، Baikady B.، Sarvadikar A.، Maier G.، Reid AH، Mulick Cassidy A . ، Olmos D. ، Attard G. ، de Bono J. 2012. النشاط المضاد للورم لدوسيتاكسيل بعد العلاج بمثبط CYP17A1 أبيراتيرون: دليل سريري على المقاومة المتصالبة؟ آن. اونكول. 23, 2943–2947.

سعد ف ، دي بونو جيه ، شور إن ، فيزازي ك ، لوريوت واي ، هيرماند إم ، فرانكس ب ، هاس جي بي ، شير إتش آي. 2014. نتائج الفعالية حسب الربع الأساسي لمستضد البروستات النوعي في تجربة AFFIRM. يورو. أورول. 67, 223–230

Beer TM و Armstrong AJ و Rathkopf DE و Loriot Y. و Sternberg CN و Higano CS و Iversen P. و Bhattacharya S. و Carles J. و Chowdhury S. و Davis ID و de Bono JS و Evans CP و Fizazi K. و Joshua معدن. 2014. Enzalutamide في سرطان البروستاتا النقيلي قبل العلاج الكيميائي. إنجل. جيه ميد. 371, 424–433.

Zhang T.، Dhawan MS، Healy P.، George D.J.، Harrison M.R.، Oldan J.، Chin B.، Armstrong A.J. 2015. استكشاف الفائدة السريرية للدوسيتاكسيل أو الإنزالوتاميد بعد تطور المرض أثناء علاج الأبيراتيرون أسيتات والبريدنيزون لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء. كلين. جينيتورين. سرطان. بي S1558-7673 (15) 00006-3 دوى 10.1016 / j.clgc.2015.01.004

Cheng HH، Gulati R.، Azad A.، Nadal R.، Twardowski P.، Vaishampayan UN، Agarwal N.، Heath EI، Pal SK، Rehman HT، Leiter A.، Batten JA، Montgomery RB، Galsky MD، Antonarakis ES ، تشي كن ، يو إي 2015. نشاط إنزالوتاميد لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء يتأثر بالعلاج المسبق بالأبيراتيرون و / أو الدوسيتاكسيل. سرطان البروستاتا ديس البروستاتا. دوى 10.1038 / pcan.2014.53.005

فان سوست آر جيه ، فان روين إم إي ، دي موري إي إس ، مول جي إم ، تيوبيل دبليو ، ويمر إي إيه ، ماتيسين آر إتش ، دي ويت آر ، فان ويردين دبليو إم. 2013. قد تؤثر المقاومة المتقاطعة بين التاكسانات والعوامل الهرمونية الجديدة أبيراتيرون وإنزالوتاميد على اختيارات تسلسل الأدوية في سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء. يورو. J. السرطان. 49, 3821–3830.

Zhu M.L. ، Horbinski C.M. ، Garzotto M. ، Qian D.Z. ، Beer T.M. ، Kyprianou N. 2010. يضعف العلاج الكيميائي الذي يستهدف التوبولين نشاط مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا. الدقة السرطان. 70, 7992–8002.

Thadani-Mulero M.، Nanus D.M.، Giannakakou P. 2012. مستقبل الأندروجين في حالة حركة: صعود الأنبوب السريع إلى النواة. الدقة السرطان. 72, 4611–4615.

Martin S.K. ، Banuelos CA ، Sadar M.D. ، Kyprianou N. 2014. يعزز استهداف N-terminal لمتغير مستقبلات الأندروجين استجابة سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء للعلاج الكيميائي تاكسين. مول. اونكول. 9, 628–639.

Schrader AJ ، Boegemann M. ، Ohlmann CH ، Schnoeller T.J. ، Krabbe L.M. ، Hajili T. ، Jentzmik F. ، Stoeckle M. ، Schrader M. ، Herrmann E. ، Cronauer M.V. 2014. Enzalutamide في مرضى سرطان البروستات المقاوم للإخصاء يتقدم بعد docetaxel و abiraterone. يورو. أورول. 65, 30–36.

Omlin A. ، Pezaro C. ، Gillessen Sommer S. 2014. الاستخدام المتسلسل للعلاجات الجديدة في سرطان البروستاتا المتقدم بعد العلاج الكيميائي docetaxel. هناك. حال. أورول. 6, 3–14.

Bremmer F. ، Jarry H. ، Strauss A. ، Behnes CL ، Trojan L. ، Thelen P. 2014. يشير التعبير المتزايد عن CYP17A1 إلى استهداف فعال لمحور مستقبل الأندروجين في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC). سبرينغر بلس. 3, 574.

Gleave M. ، Chi K. 2014. نحو التوقيعات التنبؤية لاستجابة ومقاومة إنزالوتاميد. يورو. أورول. 67, 61–63.

Irelli A. ، Bruera G. ، Cannita K. ، Palluzzi E. ، Gravina GL ، Festuccia C. ، Ficorella C. ، Ricevuto E. 2014. العوامل السريرية الحيوية التي تقود عملية اتخاذ القرار بشأن الخطوط اللاحقة للعلاج في سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء . بيوميد. الدقة. كثافة العمليات. 2014, 909623.

Marques R.B. ، Aghai A. ، de Ridder C.M. ، Stuurman D. ، Hoeben S. ، Boer A. ، Ellston R.P. ، Barry ST. ، Davies B.R. ، Trapman J. ، van Weerden W.M. 2014. فعالية عالية من العلاج المركب باستخدام مثبطات PI3K / AKT مع الحرمان من الأندروجين في نماذج سرطان البروستاتا قبل السريرية. يورو. أورول. 67, 1177–1185.

Toren P.، Kim S.، Cordonnier T.، Crafter C.، Davies B.R.، Fazli L.، Gleave M.E.، Zoubeidi A. 2014. مزيج AZD5363 مع إنزالوتاميد يؤخر بشكل كبير سرطان البروستاتا المقاوم للإنزالوتاميد في النماذج قبل السريرية. يورو. أورول. 67, 986–990.

مافرو أ ، براكسبير ك ، حمد الله-زاده م ، داموداران ج ، بابائي جاديدي ر ، أوكسلي جيه ، جيلات دا ، لادومري إم آر ، هاربر إس جيه ، بيتس دو ، أولتين إس 2014. سيرين أرجينين بروتين كينيز تثبيط 1 (SRPK1) كإستراتيجية علاجية مستهدفة جديدة محتملة لسرطان البروستاتا. الأورام. دوى 10.1038 / onc.2014.360

Thoma C. 2014. سرطان البروستاتا: تثبيط PLK-1 يحسن فعالية الأبيراتيرون. نات. القس أورول. 11, 603.


ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: José Baselga ، David M.Hyman

الانتماءات

مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان ، نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية

نيل فاسان وخوسيه باسيلجا وديفيد م. هايمان

كلية طب وايل كورنيل ، نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية

نيل فاسان وخوسيه باسيلجا وديفيد م. هايمان

AstraZeneca ، Gaithersburg ، MD ، الولايات المتحدة الأمريكية

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

مساهمات

N.V. و J.B. و D.M.H. تصور بنية المقالة ومحتواها وأرقامها ، وكتب وحرر المخطوطة والأشكال.

المؤلف المراسل


المقاومة في الأدوية التي أساسها البلاتين

بالإضافة إلى الآثار الجانبية للأدوية التي تحتوي على البلاتين والتي تقلل من فعالية الممارسة السريرية ، فإن مقاومتها ، بما في ذلك المقاومة الذاتية أو المكتسبة ، تحد أيضًا من التطبيق السريري. علاوة على ذلك ، فإن الآثار الجانبية الشديدة لسيسبلاتين تقيد تناول الجرعة والجرعة التي يتم تسليمها للمرضى يمكن أن تكون قاتلة للأورام ، مما يعني أنه يمكن أن يطور مقاومة في مزيد من العلاج.

ومع ذلك ، لا تزال الآليات الأساسية بعيدة عن التوضيح. من المحتمل أن تكون الآليات الرئيسية لمقاومة الأدوية القائمة على البلاتين مرتبطة بتغير تراكم البلاتين الخلوي ، وزيادة نظام إزالة السموم ، وزيادة إصلاح الحمض النووي ، وانخفاض موت الخلايا المبرمج ، والالتهام الذاتي (الشكل 1) (Kehe and Szinicz ، 2005 Wheate et al. ، 2010 Zhou et al. ، 2020).

شكل 1. تمثيل تخطيطي لتأثير الدواء ومقاومة السيسبلاتين.

أولاً ، إن تجميع العوامل المضادة للأورام البلاتينية داخل الخلايا هي العملية الضرورية للسمية الخلوية ، لذلك ستولد مقاومة البلاتين بينما ينخفض ​​تدفق عامل البلاتين و / أو يزداد التدفق. يُعتقد أن الطريقة التي يدخل بها البلاتين إلى الخلية هي انتشار سلبي وعبر قنوات مسورة (Gately and Howell ، 1993 Puckett et al. ، 2010). هناك ناقلات متعددة تشارك في تدفق / تدفق البلاتين (Zhou et al. ، 2020) ، مثل عائلة الناقل المذاب (SLCs) لناقلات الأغشية (Perland and Fredriksson ، 2017) ، ناقلة النحاس 1/2 (CTR1 / 2) (Holzer and Howell ، 2006) ، ATPases لنقل النحاس (ATP 7A / 7B) (Gupta and Lutsenko ، 2009) ، فصيلة البروتين المقاومة للأدوية المتعددة (MPR) (Yaneff et al. ، 2019) إلخ. ترتبط ناقلات الكاتيون العضوي وناقل النحاس إلى التدفق ، بينما يشارك ATP 7A / 7B و MPR2 في عزل وتدفق عوامل البلاتين (Zhou et al. ، 2020). ومع ذلك ، لم يتم توضيح آلية امتصاص الأدوية القائمة على البلاتين (Hall et al. ، 2008). ثانيًا ، يمكن إلغاء تنشيط عوامل البلاتين عن طريق الارتباط بمكونات إزالة السموم مثل الجلوتاثيون (GSH) والميثيونين والميتالوثايونين والبروتينات الأخرى الغنية بالسيستين. هذا الارتباط يستنفد احتياطيات مضادات الأكسدة السيتوبلازمية ويؤدي إلى الإجهاد التأكسدي في الخلايا. من ناحية أخرى ، في حين أن مستوى النوكليوفيلات السيتوبلازمية مرتفع ، فإن السيسبلاتين التفاعلي المتاح سوف يتضاءل وبالتالي يساهم في مقاومة السيسبلاتين (Dilruba and Kalayda ، 2016 Zhou et al. ، 2020). ثالثًا ، يتم زيادة عملية إصلاح الحمض النووي بشكل كبير في خلايا مقاومة البلاتين (Wynne et al. ، 2007). على الرغم من أن العوامل القائمة على البلاتين يمكن أن تحفز السمية الخلوية عن طريق تكوين مقاربات البلاتين DNA ، يمكن إصلاح آفة الحمض النووي من خلال عملية إصلاح الحمض النووي (Zhou et al. ، 2020). إحدى عمليات إصلاح الحمض النووي هذه هي نظام إصلاح ختان النوكليوتيدات (NER) ، والذي يمكنه إزالة معظم الروابط المتقاطعة داخل الخيوط من خلال التكامل الجيني المعاد تشكيله عن طريق استئصال النيوكليوتيدات التالفة وتوليف الحمض النووي (Roos and Kaina ، 2013). إن مستوى التعبير عن أعضاء التكملة المتصالبة لإصلاح الختان (ERCC) وجينات القابلية لسرطان الثدي (BRCAs) لها أيضًا تأثير كبير على مقاومة البلاتين (Dann et al. ، 2012 Foulkes and Shuen ، 2013 Muggia and Safra ، 2014). Fourthly, the dysfunction of apoptosis may be one of the causes of platinum drug resistance. The apoptosis would be activated while the DNA repair fails or excessive DNA lesions occurs after platinum agents and mitochondria will generate surplus reactive oxygen species (ROS) to kill the cells. However, this reaction may be neutralized by glutathione and metallothioneins. The platinum-resistant cells usually have a higher threshold to trigger apoptosis due to the defection of mitochondrial signaling and the overexpression of anti-apoptotic proteins. Many factors contribute to the regulation of apoptosis, including the signal pathways (such as MAPK/ERK, PI3k/AKT, NF-كB, Nrf2, p53), the tumor microenvironment (TME) (including hypoxia-inducible factor, HIF), cancer-associated fibroblasts (CAFs), and epigenetic regulation (Ramadoss et al., 2017 Zhou et al., 2020). Last but not least, autophagy was observed to be increased in platinum-resistant cells after platinum-based drug treatment (Wang Z. et al., 2019). Autophagy is a self-digestion process and essential for nutrient regulation, intracellular quality control and homeostasis (Mizushima and Klionsky, 2007). If persistent or excessive autophagy is carried out, it will trigger cell death. When autophagy activity is inhibited by autophagy inhibitors, interference of regulatory elements, or non-coding RNAs, it has been proven to diminish platinum resistance (Zhou et al., 2020).

However, the mechanisms of platinum resistance are far from elucidated and the dose-liming side effects and cytotoxicity still hinder clinical application. Therefore, the chemotherapy is mostly concurrent with two to three cytotoxic agents to reduce dose-limiting side effects and toxicity of platinum complexes. The most common concurrent cytotoxic agents in EC are fluorinated pyrimidines (5-fluorouracil) and taxanes (paclitaxel or docetaxel).


Changes in Target Molecules

The target molecule is no longer present: It is possible that the target of a particular treatment is lost during the progression of cancer development. An example would be the loss of the estrogen receptor ( ER ) from breast or ovarian cancer cells. This change would theoretically render the use of the anti-estrogen drug tamoxifen much less effective. The loss of the ER from these cells is an indication that the cells are no longer dependent on the presence of estrogen as a growth stimulator. For this reason, the status of the ER is often determined during the initial phase of breast and ovarian cancer diagnosis.3

The target molecule is altered: Gene mutation is common in cancer cells. Exposure to chemotherapy drugs can kill cells that have a normal version of a particular target while sparing those that have acquired a modifed version of the gene. While the slightly altered version of the gene may still function in the cell, it can no longer be inhibited by that particular drug. The process is depicted below.3

An example of the above process is the selection for drug resistance in patients treated with the kinase inhibitor Gleevec®. Recent research has identified specific mutations in the target gene that render the protein resistant to the drug.6


خلفية

Glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM) is the most common primary malignant brain tumor. In the United States, the annual incidence is 5.26 per 100,000 population or 17,000 new diagnoses per year [1]. GBM is the highest grade of glioma by histologic definition, and is the most common and the most aggressive type among them [2]. In the latest version of World Health Organization classification, GBM is categorized based on presence or absence of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation [3]. The former usually appears as secondary tumor of the lower grade diseases, and occurs in about the forth to fifth decades of ages. The latter accounts for 90 % of the cases, with most of them occurring in the sixth to seventh decades of ages. A recent study with The Cancer Genome Atlas (TCGA) project had further identified four distinct subgroups for advanced glioma based on the molecular difference: proneural, neural, classical, and mesenchymal [4]. The subclassification differed in genetic expression and the factors to determine the survival advantages [5]. For example, IDH-mutation disease had relatively longer duration of the disease course [3], and thus, recognition of the proneural type that consisted more of IDH1/2 mutation had its clinical significance [4, 6, 7]. The aberrations of genes in neural subgroup were more typified of neuron markers [4]. Finally, the classical and the mesenchymal types, which were more related to EGFR and NF1 aberrations, respectively, benefit with more intensive treatment. Altogether, identifying the subgroup characteristics would potentially support clinicians in making the treatment decision [4].

Comparing to the other malignancies, GBM is relatively rare but desperate. The 2-year survival rate is only 26.5 %, which has one of the worst outcomes regarding the advancement of latest treatment strategies [8]. Even applying the standard management with surgical intervention is sometimes questionable to gain benefit in disease control. In general, extensive resection is suggested to yield survival advantage, and the relatively conservative stereotactic biopsy is performed only in patients who have inoperable tumors that are located in critical areas [8]. This procedure, however, often accompanies with neurological complications, limiting its extent for tumor eradication. As thus, aggressive management with adjuvant therapy is necessary to maximize the treatment effect. Disappointedly, only limited reagents are considered contributable to disease control. The most widely used anti-tumor agent is radiotherapy and temozolomide (TMZ), a chemotherapy that acts as an alkylating agent to cause lethal DNA damage. The other drugs such as carmustine (BCNU) sponge, alternating electric field therapy (tumor-treating fields device, or TTFields), bevacizumab, cisplatin are active but again, with modest effect in disease control. Novel targeting therapies, such as peptide cancer vaccine against EGFR variant III or immune checkpoint inhibitors, were expected to be successful but ended up with disappointment [9, 10]. In summary, not much option is available for treatment.

As being the standard systemic treatment agent, TMZ is a second-generation imidazotetrazine lipophilic prodrug. Currently, it is perhaps the most important systemic drug in GBM treatment. It works by hydrolyzing into its active metabolite 5-(3-dimethyl-1-triazenyl) imidazole-4-carboxamide. The reactive methyldiazonium ion is then formed to methylation-associated residues in the DNA molecule at O 6 - and N 7 -methylguanine (MeG) or N 7 -methyladenine (MeA). Regarding O 6 -MeG, when DNA mismatch repair (MMR) enzymes attempt to excise the modified nucleotide, they generate single- and double-strand breaks in the DNA that lead to activation of apoptotic pathways if no further repairment is available [11]. The drug has been proven with robust data alone or with radiotherapy in clinical trials and retrospective studies, earning the unequivocal role for treatment of the disease [11,12,13,14]. In a clinical trial, patients received standard TMZ/radiotherapy yielded significantly better survival, with 9.8 % of them survived five years after diagnosis [12]. In the TMZ era, the mean survival of glioblastoma in patients age 20–29 could be as long as 31.9 months, highlighting the significant effect of the drug [13]. Those with extremely long survival of more than 4 years are featured with lacking O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT, or O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase) but not the other molecular subclassification [15]. Most of all, the drug is capable of penetrating the blood brain barrier, giving the area under curve of cerebrospinal fluid approximately 20 % of the systemic TMZ exposure [16]. With its superb activity in GBM, the drug has been approved for the treatment with radiation and after for maintenance.

Even with the successful data after introduction of TMZ, the disease, however, remains far from optimal control in clinical aspect. Limited therapeutic efficacy has been a major issue due to eventual failure of the treatment. Despite of the initial response, development of resistance is almost inevitable, with 90 % of patients suffering from early disease recurrence [12]. The remaining course after recurrence is often dismal, and exhibits more deteriorated and resistant nature to the early one. In this article, we review the probable causes leading to the failure of this chemotherapeutic agent. This includes the theories from DNA to cellular levels, and thus, providing an overall understanding of the resistant mechanism against TMZ.


الاستنتاجات

There are multiple theoretical mechanisms of resistance to ADCs based on their complex structure and function (Fig. 1). Emerging preclinical data with different ADCs and multiple cell line models now suggest that ADC resistance mechanisms may be binned into four general categories: decreased antigen expression, induction of drug transporter proteins, trafficking defects, and/or altered signaling/apoptotic pathways. It does not appear that the method of generating resistance models impacts the mode of resistance however, there may be cell-dependent differences. In some cases, the emerging resistant pool may result from selection of a small subset of pre-existing refractory clones in the population (12). At this time, there are insufficient data on the mechanisms of resistance mediating clinical failure from ADC therapy due to the paucity of patient pre- and posttreatment biopsy samples and the limited number of approved immunoconjugates. Both inherent and acquired resistance likely contributes to the varied response rates to ADCs in patients. Of the ADCs in clinical use, limited clinical resistance data exist with Mylotarg, Kadcyla, or Adcetris. Patients with AML tend to have higher MDR1 expression (38), but it is not clear if calicheamicin-containing ADCs induce MDR1 expression in patients, or whether such differences in MDR1 expression are caused by prior treatment with chemotherapy. For HER2-directed therapies, PIK3CA mutations and related pathway alterations are associated with poor clinical responses to trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, and lapatinib/capecitabine (62, 63). However, recent clinical results indicate that PIK3CA mutations do not correlate with progression-free survival of patients treated with Kadcyla (T-DM1 ref. 63), suggesting some divergence of resistance mechanisms for anti-HER2 antibody and ADC. For Adcetris (BV), initial immunohistochemistry with a small subset of patient samples suggests either retention or reduction of CD30 antigen expression and the potential for drug transport protein overexpression (26, 45, 46).

Emerging mechanisms of ADC resistance. ADCs are complex biomolecules whose mechanism-of-action requires a coordinated series of events, including binding to a cell-surface antigen, internalization, catabolism, and transport of the released payload from the endo-lysosomal lumen to the cytoplasm. Cancer cells, under the selective pressure of ADC treatment, may evolve to become ADC resistant by altering any one of these necessary events. First, target antigen downregulation can prevent proper binding and/or internalization into cells. Following internalization, cells may evolve to divert the lysosomal delivery of the ADC by increasing recycling of the ADC-bound antigen complex to the cell surface or use alternative endocytic compartments for ADC trafficking (e.g., caveolae). Impairment of the lysosomal milieu that is responsible for ADC catabolism may lead to decreased ADC processing and payload liberation from the antibody. If the released species from the ADC requires a lysosomal membrane transporter to efficiently enter the cytoplasm, then loss-of-function of a putative transporter may prevent cytoplasmic accumulation of payload. Alterations in drug efflux transporters (e.g., MDR1, MRP1), the drug target (e.g., tubulin mutations), or any pro-survival downstream signaling pathways (e.g., PI3K/Akt) are potential features of ADC-resistant cells. EE, early endosome LE, late endosome LY, lysosome NUC, nucleus CAV, caveolae.

The mainstay of oncology drug development is to understand the underlying biology for drug success and failure and to develop second- and third-generation therapies based on these data. For next-generation ADCs, there is an opportunity to modify structural ADC components that can address evolving knowledge of cancer biology while retaining the antigen targeting or cytotoxic features of the drug. Bystander activity of released payload in a heterogeneous tumor environment can inhibit antigen-negative cancer cells (64), and is likely an effective approach to enable appropriately designed ADCs to overcome inherent or acquired resistance mediated by various mechanisms. In some T-DM1 ADC-resistant models, enabling a bystander mechanism by converting a non-cleavable linker-payload to a cleavable linker with a permeable cytotoxin effectively overcomes resistance, even when delivered by the same antibody (27, 31, 49). Likewise, rational re-design of the payload to overcome known resistance mechanisms can also improve efficacy in such refractory models (29). Target antigen also remains a key determinant in ADC efficacy, and the targeting of tumor-initiating cells (TIC) provides an opportunity for new ADCs (65). Another promising approach that is being explored to promote durable responses in patients is the combination of ADCs with immunotherapeutics (66). By eliciting the immune system to contribute to tumor detection, it may be possible to overcome the resistance caused by cancer cell autonomous drug resistance mechanisms.

Inherent and acquired drug resistance remains a major barrier to successful cancer therapy. Cellular progression from normal to neoplastic to malignant is a microevolution where genetically unstable cells attempt to bypass the finely tuned regulatory checkpoints which inherently prevent errors. When chronically exposed to drugs, cancer cells use the same elegant mechanisms of diversion to attempt to survive. Cancer cells leave “fingerprints” of these pleiotropic attempts to overcome the drug, allowing us to interrogate their biology with sophisticated tools. By understanding the complex contributors of this evasion, it is possible to identify markers of resistance and to develop impactful new therapies for cancer patients.