معلومة

هل هناك حدود لمقاومة الأدوية؟

هل هناك حدود لمقاومة الأدوية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

من المعروف أن الاستخدام العشوائي لدواء ما يؤدي إلى المقاومة. سؤالي هو ما هي حدود المقاومة. يبدو من الواضح أنه يجب أن تكون هناك حدود: على سبيل المثال لا أستطيع أن أتخيل نمرًا يطور "مقاومة الرصاص" ، وبالمثل لا أستطيع أن أتخيل كائنًا دقيقًا يطور مقاومة للمعالجة الحرارية @ 1000 درجة مئوية (بالتأكيد يجب أن تفسد بروتيناته لفترة طويلة قبل ذلك الحين ).

هل هناك طرق لقتل الميكروبات لا يمكن مقاومتها؟ إذا كان الأمر كذلك ، فهل يمكننا صنع عقاقير مماثلة لا يمكن مقاومتها؟


هناك حدود فيزيائية لوجود أشكال الحياة ، ودرجة الحرارة الرطبة ، والضغط ، والأسمولية ، وما إلى ذلك ، ولكن هذه المجالات عادة ما تكون مجالات فيزيائية كيميائية تعمل على بنية مكانية واسعة. في حالة الأدوية ، فهي كيانات جزيئية مترجمة ماديًا. عادة ما تكون صغيرة جدًا ، حتى بالمقارنة مع أصغر الميكروبات. على الرغم من أن جينوم أي ميكروب محدود ولم يتمكنوا ، من الناحية النظرية ، من التعرف على عدد لا نهائي من الأدوية التي يمكننا تصنيعها (بافتراض الحالة البسيطة التي يحتاجون فيها إلى جين واحد لكل عقار تمت مقاومته) ، يمكنهم فقط تطوير آليات عامة جدًا مثل منع هذه الجزيئات للدخول إلى الميكروب ، وضخها خارج الخلية ، أو آلية عامة أخرى ؛ بنفس التأثير الكلي: منع الدواء من العمل بالطريقة المرغوبة.

السؤال الذي تطرحه ممتع للغاية ، وهو محور بعض الجهود والمناقشات الأخيرة بين الأكاديميين. هنا يمكنك العثور على مقال حديث يناقش إمكانية الأدوية "المقاومة للتطور". كما ترى ، الموضوع ليس تافهاً.

هتافات،

بيدرو


مقاومة الأدوية

مقاومة الأدوية في الأورام

مقاومة الأدوية هي السبب الرئيسي لفشل العلاج الكيميائي للورم الخبيث. في

50٪ من الحالات ، توجد مقاومة للأدوية حتى قبل بدء العلاج الكيميائي. تم الإبلاغ عن مجموعة متنوعة من آليات مقاومة الأدوية المضادة للسرطان ، بما في ذلك زيادة التعبير البروتيني مما يؤدي إلى إزالة الدواء ، والطفرة في مواقع الارتباط بالعقاقير ، واستعادة إنتاج بروتين الورم ، والوجود المسبق لمجموعات الخلايا السرطانية غير المتجانسة وراثيًا. على سبيل المثال ، تم تحديد الطفرات الثانوية التي تعيد وظائف بروتينات BRCA1 / 2 كآلية رئيسية لمنح المقاومة في الأورام. غالبًا ما تكون هذه الاستعادة ناتجًا ثانويًا لمثبط السيسبلاتين أو بولي (ADP-ribose) علاج مثبط البوليميراز (PARP) مع أي من العقارين لا يمكن أن يسبب مقاومة لاستخدامه الخاص فحسب ، بل يسبب أيضًا مقاومة لطريقة العلاج الأخرى.


رسم خرائط لمرض السل المقاوم للأدوية في مريض واحد

استفاد فريق الدراسة من تسع عزلات بكتيرية متسلسلة تم جمعها من مريض واحد ، من وقت التشخيص الأول لمرض السل الحساس للأدوية وحتى تطور السل الشديد المقاومة للأدوية. تم حل العدوى في نهاية المطاف بعد إضافة linezolid إلى نظام العلاج - من المعروف أن linezolid علاج فعال إلى حد ما لمقاومة السل للأدوية عندما تفشل الخيارات الأخرى [2]. تم تطبيق تسلسل Illumina على العزلات التي تم جمعها على مدى 42 شهرًا ، محققة عمق تغطية عالي. من خلال تخفيف صرامة المرشحات المطبقة للكشف عن تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات (SNPs) ، لاحظ المؤلفون مستويات غير متوقعة من عدم التجانس داخل العينات الفردية. ومن الجدير بالذكر أن الحمض النووي لم يتم استخلاصه من مستعمرات مفردة - وبدلاً من ذلك تم حصاد "حلقات" من الخلايا البكتيرية للحصول على الحمض النووي. سمح هذا النهج للمجموعة باكتشاف تعدد أشكال النيوكلوتايد الموجودة بتردد 25٪ تقريبًا في مواقع ذات عمق قراءة بحد أدنى 50. من 35 تعدد الأشكال التي تم تحديدها بهذه الطريقة ، كان 20 منها عابرًا و 15 ثابتًا في النهاية. ارتبطت اثنا عشر طفرة من الطفرات الملاحظة بمقاومة الأدوية ، ولوحظت مقاومة النمط الظاهري في نفس الوقت الذي ظهرت فيه مقاومة النمط الجيني.

على الرغم من إصابة المريض بسلالة واحدة فقط من Mtb ، فقد لوحظ وجود أليلات مقاومة متعددة للأدوية المضادة للتدرن طوال فترة الإصابة ، باستثناء الريفامبيسين والكاناميسين [2]. تتوافق مستويات التغايرية الدقيقة المُبلغ عنها مع مستويات الدراسات السابقة [3] ، [4].

تشير هذه الملاحظات إلى أنه ، في أي وقت ، قد يكون هناك تنوع كبير في Mtb داخل مريض واحد. يمكن أن تؤثر المستويات العالية من التنوع على التفسير الدقيق لبيانات WGS المستخدمة لاستنتاج الإرسال. يتطلب WGS الحالي لـ Mtb ثقافة فرعية للعصيات من عينات المرضى لضمان توفر الحمض النووي الكافي للتحليل ، ولا يتم التقاط المجموعات السكانية البكتيرية غير القابلة للزراعة أثناء التسلسل النهائي [5]. علاوة على ذلك ، لا يمكن للمرء أن يكون متأكدًا من أن عينة واحدة من البلغم تمثل جميع مناطق الرئة بالفعل لوحظ تغاير كبير داخل الآفة في البشر [6]. لذلك ، يمكن أن يكون التباين داخل المريض أعلى مما تم الإبلاغ عنه في الدراسات المذكورة أعلاه وقد لا يمكن اكتشافه بواسطة مناهج WGS الحالية.


كيف يؤثر HIVDR على خيارات العلاج؟

الهدف من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية هو الحد من تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية في الجسم ، وتستهدف فئات الأدوية المختلفة أجزاء مختلفة من هذه العملية - دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية - لوقف تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية وإصابة جميع الخلايا.

يمكن أن تحدث طفرة فيروسية في أي مرحلة من هذه العملية. على سبيل المثال ، قد يظهر على طول إنزيم النسخ العكسي ، مما يعني أنه يمكن تقويض فعالية بعض الأدوية أو فئات الأدوية - في هذا المثال ، مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد / النوكليوتيدات (NRTI / NtRTI) ومثبط النسخ العكسي غير النوكليوزيد (NNRTI) دروس المخدرات.

يعتمد التأثير على خيارات العلاج للمريض على الطفرات الفيروسية التي يعاني منها. بالنسبة لبعض الأدوية ، مثل NRTI lamivudine وجميع NNRTIs ، يمكن أن تؤدي طفرة واحدة فقط - ولا سيما طفرات M184V أو K103N - إلى مقاومة عقاقير عالية المستوى. حتى العمود الفقري للعلاج من الخط الأول في الأماكن منخفضة الموارد

على هذا النحو ، فإن العبء العالمي لـ HIVDR هو إلى حد كبير نتيجة مقاومة NNRTI. بالنسبة إلى NRTIs الأخرى ومعظم مثبطات البروتياز (PI) ، تتطلب مقاومة الأدوية عالية المستوى حدوث طفرات متعددة في وقت واحد. أحدث الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية وفئات الأدوية ، مثل مثبط الإنزيم ، دولوتغرافير ، لديها حواجز جينية أعلى بكثير للمقاومة.

تعتبر مقاومة مثبطات الإنزيم الداخلي نادرة جدًا ولم يتم الإبلاغ عنها إلا في الأفراد ذوي الخبرة في العلاج. لم تُبلغ أي تجربة سريرية حتى الآن عن مقاومة عقار bictegravir أو dolutegravir عند استخدام هذه الأدوية كجزء من العلاج الثلاثي الأولي لشخص ما.

كان Dolutegravir سابقًا باهظ التكلفة وبعيدًا عن متناول اليد في السياقات منخفضة الموارد ، لكن هذا لم يعد صحيحًا. تركيبة الجرعة الثابتة العامة من tenofovir disoproxil fumarate و lamivudine و dolutegravir (TLD) متاحة الآن بأسعار مماثلة للأنظمة الحالية في معظم البلدان منخفضة ومتوسطة الدخل.

كما تدعو إرشادات منظمة الصحة العالمية المؤقتة الجديدة لعام 2018 البلدان إلى الانتقال إلى TLD باعتباره نظام الخط الأول المفضل لجميع الأشخاص الذين يبدأون العلاج.

هناك المئات من الطفرات الفيروسية المرتبطة بمقاومة مضادات الفيروسات القهقرية. تحتفظ قاعدة بيانات ستانفورد لمقاومة العقاقير لفيروس نقص المناعة البشرية بسجل محدث يساعد الأطباء والمبرمجين على تفسير نتائج اختبارات مقاومة الأدوية.

اختبار مقاومة العقاقير لفيروس نقص المناعة البشرية

هناك ثلاثة اختبارات رئيسية تُستخدم للكشف عن فيروس نقص المناعة البشرية المكتسب (HIVDR) في الفرد - وهي اختبارات النمط الجيني والظاهري والحمل الفيروسي. لا يتوفر اختبار HIVDR على المستوى الفردي على نطاق واسع في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل.

تعتبر اختبارات النمط الجيني والمظاهر باهظة الثمن ، وتتطلب بنية تحتية معملية كبيرة ، وتستغرق عدة أسابيع للمعالجة ، وتؤدي إلى نتائج معقدة في التفسير. لذلك لا توصي منظمة الصحة العالمية باستخدامها بشكل عام لاختيار العلاج من الخط الأول أو الثاني في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل - باستثناء البلدان التي تجاوزت فيها مقاومة الأدوية قبل المعالجة 10٪. ومع ذلك ، لا يزال هناك عدد قليل من البلدان في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى لديها مختبرات للتنميط الجيني لفيروس نقص المناعة البشرية معتمدة من منظمة الصحة العالمية.

لكن هذه الاختبارات قياسية في البلدان ذات الدخل المرتفع للأشخاص الذين بدأوا للتو العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ، ولمن يعانون من فشل فيروسي (عندما يفشل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في كبح الحمل الفيروسي) ، كوسيلة لاختيار التركيبة المثلى من الأدوية لنجاح العلاج.

اختبار المقاومة الوراثية

تبحث اختبارات النمط الجيني في التسلسل الجيني المحدد داخل الحمض النووي الفيروسي لتقييم ما إذا كان هناك أي تغيير في البنية مقارنة بفيروس "النوع البري" (عينة فيروسية بدون طفرات جينية أو مقاومة للأدوية). سيكتشف هذا النوع من الاختبارات طفرات معينة في التركيب الجيني للفيروس.

في البلدان ذات الدخل المرتفع ، يتلقى جميع الأشخاص الساذجين للعلاج هذا الاختبار قبل بدء العلاج لإعطاء الأطباء فكرة أفضل عن نظام العلاج الذي يجب استخدامه. لا تعتبر أنظمة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (NNRTI) هي السطر الأول ، ومن ثم يمكن استخدام اختبار النمط الجيني لتوجيه اختيار العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية.

اختبار المقاومة المظهرية

تبحث اختبارات النمط الظاهري في تأثير الطفرات على المقاومة في الممارسة العملية. إنهم يختبرون جرعة الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية اللازمة لوقف تكاثر الفيروس (اختبار كل دواء على حدة) .17 تُجرى هذه الاختبارات عمومًا على المرضى ذوي الخبرة العلاجية الذين فشلوا في نظام دوائي في البلدان المرتفعة الدخل.

اختبار الحمل الفيروسي

اختبار الحمل الفيروسي هو أداة أخرى تدعمها منظمة الصحة العالمية لرصد الحمل الفيروسي وتحديد المقاومة المحتملة للأدوية ، لا سيما عندما لا يكون اختبار النمط الجيني والظاهري متاحًا بشكل روتيني.

تبحث اختبارات الحمل الفيروسي في كمية الفيروس في الجسم وهي مؤشر رئيسي لنجاح علاج فيروس نقص المناعة البشرية أو فشله. يمكن أن يكشف اختبار الحمل الفيروسي المنتظم عن فشل العلاج مبكرًا وقبل حدوث الكثير من الطفرات الفيروسية ، مما يعني أن التغييرات في العلاج يمكن أن تكون ضئيلة وأقل تكلفة. ومع ذلك ، فإن الوصول إلى هذا النوع من أدوات مراقبة العلاج غير كافٍ في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل.


نهجنا

نتبع نهجًا مدفوعًا بالمشكلة ومتعدد التخصصات والتقنيات لفك تشفير الأسس والآليات الجزيئية التي تؤدي إلى مقاومة الأدوية. نحن نسعى جاهدين لتطبيق مزيج تآزري من مختلف الأساليب التجريبية والحسابية ، وإقامة علاقات تعاون رئيسية مع خبراء في مجالات أخرى. نعتمد بشكل كبير على:

البيولوجيا الهيكلية - بعد أن حلت مئات الهياكل البلورية
محاكاة الديناميات الجزيئية الموازية
تصميم الدواء القائم على الهيكل
التوليف العضوي
تثبيط الإنزيم ومقايسات النشاط
بيانات التسلسل العميق

يهدف نهجنا التكاملي الفريد أيضًا إلى دمج البيانات من التقنيات التكميلية لتوضيح الترابط المتبادل في التعرف الجزيئي بشكل فعال.

هذه الصفحة الرسمية لكلية الطب بجامعة ماساتشوستس

Schiffer Lab & bull 364 Plantation Street LRB828، Worcester، Massachusetts 01605


هل هناك حدود لمقاومة الأدوية؟ - مادة الاحياء

تتيح تقنية CRISPR / Cas9 وغيرها من تقنيات تحرير الجينات الخاصة بالموقع التوليد السريع والفعال للضربات القاضية ، والتكامل المستهدف ، والاستبدالات الأليلية للجينات المرتبطة بإمراض الملاريا ومقاومة الأدوية.

الأنظمة الجينية القابلة للتنظيم التي تعدل مستويات التعبير كميًا وزمنًا تسهل الدراسات الآلية ، خاصة تلك التي تتضمن الجينات الأساسية ، وتساعد على التمييز بين التأثيرات المستهدفة من خارج الهدف.

إن الاستراتيجيات الجديدة أو المكررة القائمة على الجينوم الكامل ، مثل الشاشات الجينية الوظيفية والتهجينات الجينية في الفئران المتوافقة مع البشر ، ترافق الآن التقنيات التقليدية ، بما في ذلك دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) وتحرير الجينات لتحديد وتوصيف المحددات الجينية للمقاومة.

أدى التقدم الأخير في علم الجينوم وعلم الوراثة الجزيئي إلى تمكين الأساليب الجديدة لدراسة وظائف الجينات في مسببات الأمراض المسببة للأمراض. في طفيلي الملاريا البشرية المتصورة المنجلية، فإن تطبيق التحليلات المستندة إلى الجينوم ، وتحرير الجينوم الموجه بالموقع ، والأنظمة الجينية التي تسمح بالتنظيم الزمني والكمي للجينات والبروتينات كانت لا تقدر بثمن في تحديد الأساس الجيني لمقاومة مضادات الملاريا وتوضيح الأهداف المرشحة لتسريع جهود اكتشاف الأدوية . باستخدام أمثلة من الدراسات الحديثة ، نراجع تطبيقات بعض هذه الأساليب في تعزيز فهمنا المتصورة علم الأحياء وتوضيح مساهماتهم والقيود في توصيف المواقع الجينية للطفيلي المرتبطة باستجابات الأدوية المضادة للملاريا.


هل هناك حدود لمقاومة الأدوية؟ - مادة الاحياء

الملخص

المضاد الحيوي هو عامل يقتل أو يمنع نمو الكائنات الحية الدقيقة. تم استخدام مصطلح المضادات الحيوية لأول مرة في عام 1942 من قبل سلمان واكسمان ومعاونيه في مقالات المجلات لوصف أي مادة تنتجها الكائنات الحية الدقيقة التي تتعارض مع نمو الكائنات الحية الدقيقة الأخرى في حالة التخفيف العالي. يستبعد هذا التعريف المواد التي تقتل البكتيريا ولكنها لا تنتجها الكائنات الحية الدقيقة (مثل العصائر المعدية وبيروكسيد الهيدروجين). كما استبعدت المركبات الاصطناعية المضادة للبكتيريا مثل السلفوناميدات. العديد من المركبات المضادة للبكتيريا عبارة عن جزيئات صغيرة نسبيًا بوزن جزيئي أقل من 2000 وحدة كتلة ذرية.

مع التقدم في الكيمياء الطبية ، فإن معظم مضادات الجراثيم الحديثة عبارة عن تعديلات شبه اصطناعية لمركبات طبيعية مختلفة. وتشمل هذه ، على سبيل المثال ، المضادات الحيوية بيتا لاكتام ، والتي تشمل البنسلين (الذي تنتجه الفطريات من جنس البنسليوم) ، والسيفالوسبورين ، والكاربابينيمات. المركبات التي لا تزال معزولة عن الكائنات الحية هي الجليكوسيدات الأمينية ، في حين أن مضادات الجراثيم الأخرى و [مدش] على سبيل المثال ، السلفوناميدات ، الكينولون ، وأوكسازوليدينون و mdashare تنتج فقط عن طريق التخليق الكيميائي.

وفقًا لهذا ، يتم تصنيف العديد من المركبات المضادة للبكتيريا على أساس الأصل الكيميائي / التخليقي الحيوي إلى طبيعي ، وشبه اصطناعي ، وتركيبي. يعتمد نظام تصنيف آخر على النشاط البيولوجي في هذا التصنيف ، وتنقسم مضادات البكتيريا إلى مجموعتين عريضتين وفقًا لتأثيرها البيولوجي على الكائنات الحية الدقيقة: العوامل المبيدة للجراثيم تقتل البكتيريا ، والعوامل المضادة للجراثيم تبطئ أو توقف نمو البكتيريا.

ما هي مقاومة المضادات الحيوية؟

مقاومة المضادات الحيوية هي شكل من أشكال مقاومة الأدوية حيث يمكن لبعض (أو بشكل أقل شيوعًا كل) التجمعات الفرعية للكائنات الحية الدقيقة ، عادة من الأنواع البكتيرية ، البقاء على قيد الحياة بعد التعرض لواحد أو أكثر من مسببات الأمراض المقاومة للمضادات الحيوية المتعددة تعتبر مقاومة للأدوية المتعددة (MDR) أو الجراثيم الخارقة بشكل عام.

تعتبر مقاومة المضادات الحيوية ظاهرة خطيرة ومتنامية في الطب المعاصر وقد ظهرت كأحد اهتمامات الصحة العامة البارزة في القرن الحادي والعشرين ، ولا سيما فيما يتعلق بالكائنات المسببة للأمراض (المصطلح وثيق الصلة بشكل خاص بالكائنات الحية التي تسبب المرض للإنسان. ). تقرير منظمة الصحة العالمية الصادر في 30 أبريل 2014 ينص على أن هذا التهديد الخطير لم يعد تنبؤًا بالمستقبل ، إنه يحدث الآن في كل منطقة من مناطق العالم ولديه القدرة على التأثير على أي شخص ، من أي عمر ، في أي بلد . مقاومة المضادات الحيوية & ndash عندما تتغير البكتيريا لذلك لم تعد المضادات الحيوية فعالة في الأشخاص الذين يحتاجون إليها لعلاج الالتهابات و ndashis الآن تهديد رئيسي للصحة العامة. & quot

في أبسط الحالات ، قد تكون الكائنات المقاومة للأدوية قد اكتسبت مقاومة للمضادات الحيوية من الخط الأول ، مما يستلزم استخدام عوامل الخط الثاني. عادة ، يتم اختيار وكيل الخط الأول على أساس عدة عوامل بما في ذلك السلامة والتوافر والتكلفة ، وعادة ما يكون وكيل الخط الثاني أوسع في الطيف ، ولديه ملف تعريف مخاطر - منافع أقل ملاءمة ، ويكون أكثر تكلفة أو في حالة مأساوية الظروف ، قد تكون غير متوفرة محليًا. في حالة بعض مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة ، فإن مقاومة المضادات الحيوية من الخط الثاني وحتى الثالث يتم اكتسابها بالتتابع ، وهي حالة موضحة بشكل جوهري بواسطة Staphylococcus aureus في بعض إعدادات المستشفيات. تمتلك بعض مسببات الأمراض ، مثل Pseudomonas aeruginosa ، أيضًا مستوى عالٍ من المقاومة الذاتية.

قد يأخذ شكل طفرة جينية عفوية أو مستحثة ، أو اكتساب جينات مقاومة من أنواع بكتيرية أخرى عن طريق نقل الجينات الأفقي عن طريق الاقتران أو التنبيغ أو التحول. توجد العديد من جينات مقاومة المضادات الحيوية في البلازميدات القابلة للانتقال ، مما يسهل نقلها. يؤدي التعرض لمضاد حيوي بشكل طبيعي إلى بقاء الكائنات الحية مع جينات المقاومة. بهذه الطريقة ، قد ينتشر جين مقاومة المضادات الحيوية بسهولة عبر نظام بيئي للبكتيريا. غالبًا ما تحتوي البلازميدات المقاومة للمضادات الحيوية على جينات تمنح المقاومة للعديد من المضادات الحيوية المختلفة. ليس هذا هو الحال بالنسبة للبكتيريا المتفطرة السلية ، وهي البكتيريا المسببة لمرض السل ، حيث لا يوجد دليل على ما إذا كانت هذه البكتيريا تحتوي على بلازميدات. كما أن المتفطرة السلية تفتقر إلى فرصة التفاعل مع البكتيريا الأخرى من أجل مشاركة اللازميدات.

جينات مقاومة المضادات الحيوية قديمة ، مثل المضادات الحيوية نفسها. ومع ذلك ، فإن الانتشار المتزايد للعدوى البكتيرية المقاومة للمضادات الحيوية في الممارسة السريرية ينبع من استخدام المضادات الحيوية في كل من الطب البشري والطب البيطري. يمكن لأي استخدام للمضادات الحيوية أن يزيد الضغط الانتقائي في مجموعة من البكتيريا للسماح للبكتيريا المقاومة بالازدهار وموت البكتيريا الحساسة. مع تزايد شيوع المقاومة تجاه المضادات الحيوية ، تنشأ حاجة أكبر للعلاجات البديلة. ومع ذلك ، على الرغم من الضغط على علاجات جديدة بالمضادات الحيوية ، كان هناك انخفاض مستمر في عدد الأدوية المعتمدة حديثًا. لذلك فإن مقاومة المضادات الحيوية تشكل مشكلة كبيرة.

يتجلى الانتشار المتزايد للعدوى الناتجة عن مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة وحدوثها في العدد المتزايد من الاختصارات المألوفة المستخدمة لوصف العامل المسبب وأحيانًا الإصابة بهذه العدوى ، وربما تكون MRSA هي الأكثر شهرة ، ولكن البعض الآخر بما في ذلك VISA (فانكومايسين وسيط) المكورات العنقودية الذهبية) ، VRSA (المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للفانكومايسين) ، ESBL (الطيف الموسع بيتا لاكتاماز) ، VRE (المكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين) و MRAB (A. baumannii المقاومة للأدوية المتعددة) هي أمثلة بارزة. تهيمن عدوى المستشفيات بشكل كبير على الحالات التي تتورط فيها مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة ، ولكن العدوى المقاومة للأدوية المتعددة أصبحت شائعة بشكل متزايد في المجتمع.

على الرغم من وجود مستويات منخفضة من البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية الموجودة مسبقًا قبل الاستخدام الواسع للمضادات الحيوية ، فقد لعب الضغط التطوري الناتج عن استخدامها دورًا في تطوير أصناف مقاومة للأدوية المتعددة وانتشار المقاومة بين الأنواع البكتيرية. في الطب ، ترجع المشكلة الرئيسية لظهور البكتيريا المقاومة إلى سوء استخدام المضادات الحيوية والإفراط في استخدامها. في بعض البلدان ، تُباع المضادات الحيوية بدون وصفة طبية ، مما يؤدي أيضًا إلى تكوين سلالات مقاومة. تشمل الممارسات الأخرى التي تساهم في المقاومة استخدام المضادات الحيوية في علف الماشية لتعزيز النمو بشكل أسرع.] كما يتم تثبيط الاستخدام المنزلي لمضادات الجراثيم في الصابون والمنتجات الأخرى ، على الرغم من عدم إسهامها بشكل واضح في المقاومة (لأنها غير فعالة في مكافحة العدوى). يمكن للممارسات غير السليمة في صناعة الأدوية أن تساهم أيضًا في احتمال تكوين سلالات مقاومة للمضادات الحيوية. غالبًا ما تكون الإجراءات والممارسات السريرية خلال فترة العلاج من تعاطي المخدرات معيبة ولا يتم عادةً اتخاذ أي خطوات لعزل المريض لمنع إعادة العدوى أو الإصابة بمرض جديد ، مما يلغي هدف التدمير الكامل بنهاية الدورة (انظر العدوى المرتبطة بالرعاية الصحية ومكافحة العدوى).

ترتبط فئات معينة من المضادات الحيوية ارتباطًا وثيقًا بالاستعمار مع & quotsuperbugs & quot مقارنة بفئات المضادات الحيوية الأخرى. البكتيريا الخارقة ، والتي تسمى أيضًا المقاومة المتعددة ، هي بكتيريا تحمل العديد من جينات المقاومة. يزداد خطر الاستعمار إذا كان هناك نقص في قابلية (مقاومة) الجراثيم الخارقة للمضادات الحيوية المستخدمة ونسبة اختراق عالية للأنسجة ، بالإضافة إلى نشاط واسع الطيف ضد & quot ؛ البكتيريا الجيدة & quot. في حالة MRSA ، لوحظ ارتفاع معدلات عدوى MRSA مع جليكوببتيدات ، السيفالوسبورينات ، وخاصة الكينولونات. في حالة الاستعمار مع المطثية العسيرة ، تشمل المضادات الحيوية عالية الخطورة السيفالوسبورينات وخاصة الكينولونات والكليندامايسين.

من المضادات الحيوية المستخدمة في الولايات المتحدة في عام 1997 ، استخدم نصفها في البشر والنصف الآخر في الحيوانات في عام 2013 ، واستخدم 80٪ منها في الحيوانات.

الحاجة لهذه التجربة

أصبحت مقاومة المضادات الحيوية أكثر شيوعًا. المضادات الحيوية والعوامل المضادة للميكروبات هي عقاقير أو مواد كيميائية تستخدم لقتل أو إعاقة نمو البكتيريا والفيروسات والميكروبات الأخرى. بسبب الاستخدام السائد للمضادات الحيوية ، أصبحت السلالات المقاومة للبكتيريا أكثر صعوبة في العلاج. تمثل هذه & quotsuper bugs & quot تهديدًا للصحة العامة نظرًا لأنها مقاومة للمضادات الحيوية الأكثر استخدامًا. تعمل المضادات الحيوية الحالية عن طريق تعطيل ما يسمى بعمليات بقاء الخلية. يعد تعطيل تجميع غشاء الخلية أو ترجمة الحمض النووي من الأساليب الشائعة لتشغيل المضادات الحيوية من الجيل الحالي. تتكيف البكتيريا مع هذه المضادات الحيوية مما يجعلها وسيلة غير فعالة لعلاج هذه الأنواع من العدوى. على سبيل المثال ، طورت Staphylococcus aureus طفرة واحدة في الحمض النووي تغير جدار خلية الكائن الحي. هذا يمنحهم القدرة على تحمل عمليات تعطيل خلايا المضادات الحيوية. تنتج Streptococcus pneumoniae المقاومة للمضادات الحيوية بروتينًا يسمى MurM ، والذي يتصدى لتأثيرات المضادات الحيوية من خلال المساعدة في إعادة بناء جدار الخلية البكتيرية.

محاربة مقاومة المضادات الحيوية

يحاول الباحثون تطوير أنواع جديدة من المضادات الحيوية تكون فعالة ضد السلالات المقاومة. تستهدف هذه المضادات الحيوية الجديدة قدرة البكتيريا على أن تصبح خبيثة وتصيب الخلية المضيفة. اكتشف باحثون في جامعة برانديز أن البكتيريا لديها بروتينات ومفاتيح اقتباس ، وعندما يتم تنشيطها ، تحوّل البكتيريا إلى كائنات مسببة للأمراض. هذه المفاتيح فريدة من نوعها في البكتيريا وليست موجودة في البشر. نظرًا لأن التبديل هو بروتين قصير العمر ، فقد كان توضيح هيكله ووظيفته أمرًا صعبًا بشكل خاص. باستخدام التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي (NMR) ، تمكن الباحثون من تجديد البروتين لمدة يوم ونصف. من خلال تمديد الإطار الزمني الذي كان فيه البروتين في حالته & quot؛ نشطة & quot؛ تمكن الباحثون من رسم هيكله. لقد وفر اكتشاف هذه & quotswitches & quot ؛ هدفًا جديدًا لتطوير المضادات الحيوية التي تركز على تعطيل تنشيط مفاتيح تبديل البروتين.

أثبت باحثو جامعة موناش أن البكتيريا تحتوي على مركب بروتيني يسمى وحدة النقل والتجميع (TAM). TAM مسؤول عن تصدير الجزيئات المسببة للأمراض من داخل الخلية البكتيرية إلى سطح غشاء الخلية الخارجي. تم اكتشاف TAM في العديد من البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. إن تطوير عقاقير جديدة لاستهداف البروتين من شأنه أن يمنع العدوى دون قتل البكتيريا. أكد الباحثون أن الحفاظ على البكتيريا حية ، ولكن غير مؤذية ، من شأنه أن يمنع تطور مقاومة المضادات الحيوية للأدوية الجديدة.

يسعى باحثون من كلية الطب بجامعة نيويورك إلى مكافحة مقاومة المضادات الحيوية من خلال جعل البكتيريا المقاومة أكثر عرضة للمضادات الحيوية الحالية. اكتشفوا أن البكتيريا تنتج كبريتيد الهيدروجين كوسيلة لمواجهة آثار المضادات الحيوية. تتسبب المضادات الحيوية في تعرض البكتيريا للإجهاد التأكسدي الذي له تأثيرات سامة على الميكروبات. وكشفت الدراسة أن البكتيريا تنتج كبريتيد الهيدروجين كوسيلة لحماية نفسها من الإجهاد التأكسدي والمضادات الحيوية. قد يؤدي تطوير عقاقير جديدة لاستهداف دفاعات الغازات البكتيرية إلى عكس مقاومة المضادات الحيوية في مسببات الأمراض مثل Staphylococcus و E.coli.

تشير هذه الدراسات إلى مدى قابلية البكتيريا للتكيف بدرجة عالية فيما يتعلق بتطبيق العلاجات المضادة للميكروبات. أصبحت البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية مشكلة ليس فقط في المستشفيات ، ولكن في صناعة الأغذية أيضًا. تؤدي الميكروبات المقاومة للأدوية في المرافق الطبية إلى إصابة المرضى بالعدوى التي تكون أكثر تكلفة ويصعب علاجها. تسببت البكتيريا المقاومة في الديك الرومي ومنتجات اللحوم الأخرى في مشاكل خطيرة تتعلق بسلامة الصحة العامة. قد تطور بعض البكتيريا مقاومة لعامل مضاد حيوي واحد أو حتى عوامل متعددة من المضادات الحيوية. حتى أن البعض أصبح شديد المقاومة لدرجة أنهم أصبحوا محصنين ضد جميع المضادات الحيوية الحالية. يعد فهم كيفية اكتساب البكتيريا لهذه المقاومة أمرًا أساسيًا لتطوير طرق محسنة لعلاج مقاومة المضادات الحيوية.


الملخص

أدى الوعي المتزايد بالتأثيرات السمية على القلب والأوعية الدموية للعلاج الكيميائي إلى ظهور طب الأورام القلبية (أو طب الأورام القلبية) ، والذي يركز على فحص ومراقبة وعلاج المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف القلب والأوعية الدموية الناتجة عن العلاج الكيميائي. أنثراسيكلين ، مثل دوكسوروبيسين ، ومثبطات HER2 ، مثل تراستوزوماب ، كلاهما له تأثيرات سامة للقلب. ومع ذلك ، فإن الأساس المنطقي البيولوجي وآليات العمل وملامح السمية القلبية لهاتين الفئتين من الأدوية مختلفة تمامًا ، مما يشير إلى أن التأثيرات السامة للقلب يمكن أن تحدث بعدة طرق مختلفة. لقد أدى التقدم في علم الجينوم والبروتيوميات إلى تورط العديد من المتغيرات الجينية والمسارات البيولوجية التي يمكن أن تؤثر على قابلية الإصابة بالسمية القلبية من هذه الأدوية وغيرها. تشمل المسارات المنشأة بروتينات مقاومة الأدوية المتعددة ، ومسارات استخدام الطاقة ، والإجهاد التأكسدي ، وتنظيم الهيكل الخلوي ، والاستماتة. زادت ملفات تعريف التعبير الجيني التي كشفت عن مسارات مضطربة إلى حد كبير من معرفتنا بالعمليات المعقدة التي ينطوي عليها الحديث المتبادل بين الأورام ووظيفة القلب. يمكن لاستخدام النمذجة الرياضية والحاسوبية أن يكمل علم الصيدلة الجيني ويحسن النتائج الفردية للمرضى. يجب أن تتيح مثل هذه المساعي تحديد الاختلافات في السمية القلبية ، خاصة في المرضى المعرضين لخطر عدم التعافي ، حتى مع مؤسسة العلاج الوقائي للقلب. يحمل تطبيق بيولوجيا الأنظمة إمكانات كبيرة لتعزيز فهمنا لسمية القلب التي يسببها العلاج الكيميائي.


أسباب طبيعية (بيولوجية)

الضغط الانتقائي

في حالة وجود مضادات الميكروبات ، يتم قتل الميكروبات أو ، إذا كانت تحمل جينات مقاومة ، فإنها ستبقى على قيد الحياة. سوف يتكاثر هؤلاء الناجون ، وستصبح ذريتهم بسرعة هي النوع السائد في جميع السكان الميكروبيين.

رسم بياني يوضح الفرق بين البكتيريا غير المقاومة والبكتيريا المقاومة للأدوية. تتكاثر البكتيريا غير المقاومة ، وعند العلاج بالعقاقير تموت البكتيريا. تتكاثر البكتيريا المقاومة للأدوية أيضًا ، ولكن عند العلاج بالعقاقير ، تستمر البكتيريا في الانتشار.

طفره

تتكاثر معظم الميكروبات عن طريق الانقسام كل بضع ساعات ، مما يسمح لها بالتطور السريع والتكيف بسرعة مع الظروف البيئية الجديدة. أثناء التكاثر ، تظهر الطفرات وقد تساعد بعض هذه الطفرات الميكروب الفردي على النجاة من التعرض لمضادات الميكروبات.

رسم تخطيطي يوضح أنه عندما تتعدد البكتيريا فإن بعضها سيتحول. يمكن لبعض هذه الطفرات أن تجعل البكتيريا مقاومة للعلاج بالعقاقير. في وجود الأدوية ، تبقى البكتيريا المقاومة فقط ثم تتكاثر وتزدهر.

نقل الجينات

قد تحصل الميكروبات أيضًا على جينات من بعضها البعض ، بما في ذلك الجينات التي تجعل عقاقير الميكروبات مقاومة. تتكاثر البكتيريا بالمليارات. قد تنقل البكتيريا التي تحتوي على حمض نووي مقاوم للأدوية نسخة من هذه الجينات إلى بكتيريا أخرى. تتلقى البكتيريا غير المقاومة الحمض النووي الجديد وتصبح مقاومة للأدوية. في وجود الأدوية ، تبقى البكتيريا المقاومة للعقاقير فقط على قيد الحياة. تتكاثر البكتيريا المقاومة للأدوية وتنمو.

رسم بياني يوضح كيف يسهل نقل الجينات انتشار مقاومة الأدوية. تتكاثر البكتيريا بالمليارات. قد تنقل البكتيريا التي تحتوي على حمض نووي مقاوم للأدوية نسخة من هذه الجينات إلى بكتيريا أخرى. تتلقى البكتيريا غير المقاومة الحمض النووي الجديد وتصبح مقاومة للأدوية. في وجود الأدوية ، تبقى البكتيريا المقاومة للعقاقير فقط على قيد الحياة. تتكاثر البكتيريا المقاومة للأدوية وتنمو.

الضغوط المجتمعية

إن استخدام مضادات الميكروبات ، حتى عند استخدامها بشكل مناسب ، يخلق ضغطًا انتقائيًا للكائنات المقاومة. ومع ذلك ، هناك ضغوط مجتمعية إضافية تعمل على تسريع زيادة مقاومة مضادات الميكروبات.

استخدام غير مناسب

يتفاقم اختيار الكائنات الدقيقة المقاومة بسبب الاستخدام غير المناسب لمضادات الميكروبات. في بعض الأحيان ، يصف مقدمو الرعاية الصحية مضادات الميكروبات بشكل غير لائق ، ويرغبون في تهدئة مريض مصاب بعدوى فيروسية أو حالة لم يتم تشخيصها بعد.

التشخيصات غير الكافية

في كثير من الأحيان ، يجب على مقدمي الرعاية الصحية استخدام معلومات غير كاملة أو غير كاملة لتشخيص العدوى ، وبالتالي يصفون مضادًا للميكروبات فقط في الحال أو يصفون مضادًا للميكروبات واسع النطاق عندما يكون المضاد الحيوي المحدد أفضل. تساهم هذه المواقف في الضغط الانتقائي وتسريع مقاومة مضادات الميكروبات.

استخدام المستشفى

المرضى المصابون بأمراض خطيرة هم أكثر عرضة للإصابة بالعدوى ، وبالتالي يحتاجون في كثير من الأحيان إلى مساعدة مضادات الميكروبات. ومع ذلك ، فإن الاستخدام المكثف لمضادات الميكروبات لدى هؤلاء المرضى يمكن أن يؤدي إلى تفاقم المشكلة عن طريق اختيار الكائنات الحية الدقيقة المقاومة لمضادات الميكروبات. إن الاستخدام المكثف لمضادات الميكروبات والاتصال الوثيق بين المرضى يخلق بيئة خصبة لانتشار الجراثيم المقاومة لمضادات الميكروبات.

الاستخدام الزراعي

يعتقد العلماء أيضًا أن إضافة المضادات الحيوية إلى الأعلاف الزراعية تعزز مقاومة الأدوية. يتم استخدام أكثر من نصف المضادات الحيوية المنتجة في الولايات المتحدة للأغراض الزراعية. 1، 2 ومع ذلك ، لا يزال هناك الكثير من الجدل حول ما إذا كانت الميكروبات المقاومة للأدوية في الحيوانات تشكل عبئًا كبيرًا على الصحة العامة.


مقاومة للأدوية المتعددة السل الفطري

ظهور مقاومة للأدوية المتعددة السل الفطري (MDR-TB) و مقاومة للأدوية على نطاق واسع السل الفطري (XDR- السل) هو أيضا مصدر قلق عالمي كبير. سلالات السل المقاوم للأدوية المتعددة مقاومة لكليهما ريفامبين و أيزونيازيد، وهي تركيبة الأدوية الموصوفة عادةً لعلاج مرض السل. سلالات السل الشديد المقاومة للأدوية مقاومة أيضًا لأي فلوروكينولون وواحد على الأقل من ثلاثة عقاقير أخرى (أميكاسين, كاناميسين، أو كابريوميسين) كخط ثانٍ من العلاج ، مما يترك خيارات علاج قليلة جدًا لهؤلاء المرضى. كلا النوعين من مسببات الأمراض يمثلان مشكلة خاصة في الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة ، بما في ذلك أولئك الذين يعانون من فيروس العوز المناعي البشري عدوى. غالبًا ما ينتج تطوير المقاومة في هذه السلالات عن الاستخدام غير الصحيح لمضادات الميكروبات من أجل مرض السل العلاج واختيار المقاومة.

فكر في الأمر

الزراعة في المصانع ومقاومة الأدوية

على الرغم من أن تربية الحيوانات كانت منذ فترة طويلة جزءًا رئيسيًا من الزراعة في أمريكا ، إلا أن ظهور عمليات تغذية الحيوانات المركزة (CAFOs) since the 1950s has brought about some new environmental issues, including the contamination of water and air with biological waste, and ethical issues regarding animal rights also are associated with growing animals in this way. Additionally, the increase in CAFOs involves the extensive use of antimicrobial drugs in raising livestock. Antimicrobials are used to prevent the development of infectious disease in the close quarters of CAFOs however, the majority of antimicrobials used in factory farming are for the promotion of growth—in other words, to grow larger animals.

The mechanism underlying this enhanced growth remains unclear. These antibiotics may not necessarily be the same as those used clinically for humans, but they are structurally related to drugs used for humans. As a result, use of antimicrobial drugs in animals can select for antimicrobial resistance, with these resistant bacteria becoming cross-resistant to drugs typically used in humans. For example, tylosin use in animals appears to select for bacteria also cross-resistant to other macrolides, including erythromycin, commonly used in humans.

Concentrations of the drug-resistant bacterial strains generated by CAFOs become increased in water and soil surrounding these farms. If not directly pathogenic in humans, these resistant bacteria may serve as a reservoir of mobile genetic elements that can then pass resistance genes to human pathogens. Fortunately, the cooking process typically inactivates any antimicrobials remaining in meat, so humans typically are not directly ingesting these drugs. Nevertheless, many people are calling for more judicious use of these drugs, perhaps charging farmers user fees to reduce indiscriminate use. In fact, in 2012, the FDA published guidelines for farmers who voluntarily phase out the use of antimicrobial drugs except under veterinary supervision and when necessary to ensure animal health. Although following the guidelines is voluntary at this time, the FDA does recommend what it calls “judicious” use of antimicrobial drugs in food-producing animals in an effort to decrease antimicrobial resistance.

Clinical Focus: Nakry, Part 3

Unfortunately, Nakry’s urinary tract infection did not resolve with ciprofloxacin treatment. Laboratory testing showed that her infection was caused by a strain of Klebsiella pneumoniae with significant antimicrobial resistance. The resistance profile of this K. pneumoniae included resistance to the carbapenem class of antibacterials, a group of β-lactams that is typically reserved for the treatment of highly resistant bacteria. K. pneumoniae is an opportunistic, capsulated, gram-negative rod that may be a member of the normal microbiota of the intestinal tract, but may also cause a number of diseases, including pneumonia and UTIs.

Specific laboratory tests looking for carbapenemase production were performed on Nakry’s samples and came back positive. Based upon this result, in combination with her health history, production of a carbapenemase known as the New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM) was suspected. Although the origin of the NDM carbapenemase is not completely known, many patients infected with NDM-containing strains have travel histories involving hospitalizations in India or surrounding countries.

We’ll return to Nakry’s example in later pages.

Key Concepts and Summary

  • Antimicrobial resistance is on the rise and is the result of selection of drug-resistant strains in clinical environments, the overuse and misuse of antibacterials, the use of subtherapeutic doses of antibacterial drugs, and poor patient compliance with antibacterial drug therapies.
  • Drug resistance genes are often carried on plasmids or in transposons that can undergo vertical transfer easily and between microbes through horizontal gene transfer.
  • Common modes of antimicrobial drug resistance include drug modification or inactivation, prevention of cellular uptake or efflux, target modification, target overproduction or enzymatic bypass, and target mimicry.
  • Problematic microbial strains showing extensive antimicrobial resistance are emerging many of these strains can reside as members of the normal microbiota in individuals but also can cause opportunistic infection. The transmission of many of these highly resistant microbial strains often occurs in clinical settings, but can also be community-acquired.

متعدد الخيارات

Which of the following resistance mechanisms describes the function of β-lactamase?

Which of the following resistance mechanisms is commonly effective against a wide range of antimicrobials in multiple classes?

  1. efflux pump
  2. target mimicry
  3. target modification
  4. target overproduction

Which of the following resistance mechanisms is the most nonspecific to a particular class of antimicrobials?

Which of the following types of drug-resistant bacteria do not typically persist in individuals as a member of their intestinal microbiota?

Fill in the Blank

المكورات العنقودية الذهبية, including MRSA strains, may commonly be carried as a normal member of the ________ microbiota in some people.


شاهد الفيديو: لن تصدق كيفية إنشاء مترو الأنفاق. مشاهد تحبس الأنفاس (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Jarid

    أود أن أشجعكم على زيارة الموقع الذي يحتوي على عدد هائل من المقالات حول الموضوع الذي يثير اهتمامكم.

  2. Rickey

    انت على حق تماما. في ذلك شيء يعتقد أيضًا أنه جيد ، أتفق معك.

  3. Dujin

    فضولي جدا :)



اكتب رسالة