معلومة

هل يشمل اختلال الصيغة الصبغية فقدان أذرع الكروموسومات؟

هل يشمل اختلال الصيغة الصبغية فقدان أذرع الكروموسومات؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أتساءل عما إذا كان تعريف اختلال الصيغة الصبغية يتضمن فقدان ذراع الكروموسوم (تيلوسومي) أو الذراعين (ثنائية الصبغي).

أدرك أن اختلال الصيغة الصبغية يعتمد عادةً على عدد الكروموسومات المنفصلة (لذا فإن الكروموسوم بدون ذراع سيتم التعامل معه ككروموسوم واحد) ، ولكن في دورة علم الوراثة التي أتناولها ، تم إدراج تيلوسومي و ditelosomy في `` أنواع اختلال الصيغة الصبغية '' . هل كان هذا فقط للراحة أم أن التعريف يشملهم؟


حسب معرفتي ، يتعلق اختلال الصيغة الصبغية بالتغيير العددي في الكروموسومات ، وليس الخسائر داخل الكروموسومات. ألق نظرة على هذه الفقرة من مقدمة في التحليل الجيني. الطبعة السابعة (Griffiths AJF، Miller JH، Suzuki DT، et al. New York: W.H Freeman؛ 2000.)

اختلال الصيغة الصبغية هو الفئة الرئيسية الثانية من طفرات الكروموسومات التي يكون فيها عدد الكروموسومات غير طبيعي. اختلال الصيغة الصبغية هو كائن حي يختلف عدد الكروموسومات الخاصة به عن النوع البري بجزء من مجموعة الكروموسوم. بشكل عام ، تختلف مجموعة الكروموسومات المختلة في الصيغة الصبغية عن النوع البري عن طريق واحد فقط أو عدد صغير من الكروموسومات. يمكن أن يكون عدد الكروموسومات في حالة عدم توازن الصبغيات أكبر أو أصغر من النوع البري. تعتمد تسمية اختلال الصيغة الصبغية على عدد نسخ الكروموسوم المحدد في حالة اختلال الصيغة الصبغية. على سبيل المثال ، حالة اختلال الصيغة الصبغية 2n - 1 تسمى أحادية الذرة (تعني "كروموسوم واحد") لأنه توجد نسخة واحدة فقط من كروموسوم معين بدلاً من النسختين المعتادتين الموجودتين في سلفه ثنائي الصيغة الصبغية. يسمى اختلال الصيغة الصبغية 2n + 1 ثلاثي الذرات ، 2n - 2 صفري ، و n + 1 ثنائي الذرات.

صاغ جونار تاكهولم هذا المصطلح (اختلال الصيغة الصبغية) في عام 1922 ، وإذا كنت تريد التحقق من الوصف الأصلي ، يمكنك فقط البحث عن ورقته الأصلية:

Täckholm، G. Zytologische Studien über die Gattung Rosa. اكتا هورت. بيرج. 7 ، 97-381 (في المانيا) (1922).


الكروموسومات- الشذوذ والاضطرابات

يمكن أن تندرج تشوهات الكروموسومات تحت فئتين:

  1. تشوهات هيكلية (على سبيل المثال ، الحذف أو إعادة الترتيب) أو
  2. شذوذ في عدد الكروموسومات.

تنشأ تشوهات عدد الكروموسومات عمومًا من عدم الانفصال الانتصافي (فشل أزواج الكروموسومات في الانفصال أثناء انقسام الخلية) أو من خلال تأخر الطور (فقدان الكروموسوم أثناء انقسام الخلية).

تتضمن بعض الاضطرابات الصبغية الشائعة ما يلي:

  • اختلال الصيغة الصبغية: عدد الكروموسوم ليس من مضاعفات 23.
  • تعدد الصبغيات: عدد الكروموسوم الذي يساوي 3 أو 4 أضعاف العدد الأحادي العدد 23.
  • حذف: فقدان جزء من الكروموسوم.
  • النقل: تبادل أجزاء الكروموسوم بين الكروموسومات غير المتجانسة.
  • النقل المتوازن: لا تفقد أي مادة وراثية سريريًا بدون أعراض.
  • نقل روبرتسونيان: ربط أذرع طويلة من اثنين من الكروموسومات acrocentric مع فقدان الذراعين القصير.
  • انعكاس: لم شمل الجزء المنفصل.

بعض اضطرابات الكروموسومات الهامة


انقلابات الكروموسوم

أ & # 8239انقلاب الكروموسومهو انفصال ، دوران 180 درجة ، وإعادة إدخال جزء من الكروموسوم. قد تحدث الانقلابات في الطبيعة نتيجة القص الميكانيكي ، أو من تأثير العناصر القابلة للنقل (تسلسلات الحمض النووي الخاصة القادرة على تسهيل إعادة ترتيب مقاطع الكروموسوم بمساعدة الإنزيمات التي تقطع وتلصق تسلسل الحمض النووي). ما لم تعطل تسلسل الجينات ، فإن الانقلابات تغير فقط اتجاه الجينات ومن المرجح أن يكون لها تأثيرات خفيفة أكثر من أخطاء اختلال الصيغة الصبغية. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي التوجه الجيني المتغير إلى تغييرات وظيفية لأن منظمات التعبير الجيني يمكن نقلها من مكانها فيما يتعلق بأهدافها ، مما يتسبب في مستويات شاذة من المنتجات الجينية.

الشكل ( PageIndex <1> ): تتضمن الانقلابات اللامركزية السنترومير ، بينما لا تتضمن الانقلابات البنائية. يمكن أن يغير الانعكاس المحيطي الأطوال النسبية لأذرع الكروموسوم التي لا يستطيع الانعكاس المجاور لها.

يمكن أن يكون الانقلاب & # 8239حول المركز& # 8239 وتشمل السنترومير ، أو & # 8239متعلق بالمركز& # 8239 وتحدث خارج السنترومير (الشكل). يمكن أن يؤدي الانعكاس المحيطي غير المتماثل حول السنترومير إلى تغيير الأطوال النسبية لأذرع الكروموسوم ، مما يجعل من السهل التعرف على هذه الانقلابات.

  • تشمل الانعكاسات اللامركزية السنترومير ، بينما لا تشمل الانقلابات المجاورة.
  • يمكن أن يغير الانعكاس المحيطي الأطوال النسبية لأذرع الكروموسوم التي لا يستطيع الانعكاس المجاور لها.

عندما يخضع أحد الكروموسومات المتجانسة لانقلاب ولكن الآخر لا يحدث ذلك ، يتم وصف الفرد بأنه انعكاس متغاير الزيجوت. للحفاظ على المشابك نقطة بنقطة أثناء الانقسام الاختزالي ، يجب أن يشكل متماثل واحد حلقة ، ويجب أن يتشكل المتماثل الآخر حوله. على الرغم من أن هذا الهيكل يمكن أن يضمن محاذاة الجينات بشكل صحيح ، إلا أنه يفرض أيضًا على المتماثلات التمدد ويمكن أن ترتبط بمناطق المشابك غير الدقيقة.

الشكل ( PageIndex <2> ): عندما يخضع أحد الكروموسومات لانقلاب بينما لا يحدث الآخر ، يجب أن يشكل أحد الكروموسوم حلقة مقلوبة للاحتفاظ بالتفاعل من نقطة إلى نقطة أثناء التشابك العصبي. يعتبر هذا الاقتران العكسي ضروريًا للحفاظ على محاذاة الجينات أثناء الانقسام الاختزالي وللسماح بإعادة التركيب.

عندما يخضع أحد الكروموسومات لانقلاب بينما لا يحدث الآخر ، يجب أن يشكل أحد الكروموسوم حلقة مقلوبة للاحتفاظ بالتفاعل من نقطة إلى نقطة أثناء التشابك العصبي. يعد هذا الاقتران العكسي ضروريًا للحفاظ على محاذاة الجينات أثناء الانقسام الاختزالي وللسماح بإعادة التركيب.


اختلال الصيغة الصبغية العفوي لـ ج. البيض السيطرة على الوظائف الحيوية

ج. البيض لديه جينوم ثنائي الصبغيات ، والذي يتم تنظيمه في ثمانية أزواج من الكروموسومات المعروفة بعدم استقرارها (تمت مراجعتها في [18]). يُعرَّف اختلال الصيغة الصبغية بأنه تغيير في عدد الكروموسوم (الكروموسومات) أو جزء كبير من الكروموسوم ، وهو أمر جيد التحمل في الفطريات ، بما في ذلك ج. البيض. يمكن العثور على اختلال الصيغة الصبغية العفوي في مجموعات من ج. البيض الخلايا بترددات عالية ، بين ج. 10 −4 و 10 2 ، مع ميل واضح للزيادة تحت الضغوط الخارجية ، ويبدو أنه خاصية أساسية لهذا الميكروب [19]. لقد ثبت أن أي كروموسوم من ج. البيض يمكن أن يصبح اختلال الصيغة الصبغية [18]. تقدم اختلالات الصيغة الصبغية المختلفة التنوع في مجموعة من الخلايا عن طريق التحكم في الوظائف الفسيولوجية الحيوية ، مثل ، على سبيل المثال ، استخدام مصادر مختلفة من الكربون والنيتروجين [20].


خيارات الوصول

احصل على حق الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


لماذا معظم الأورام منتشرة؟

كان ثيودور بوفيري أول من أثار إمكانية وجود صلة بين اختلال الصيغة الصبغية وتكوين الورم. وأشار إلى أن مجموعات الخلايا غير المنظمة التي تراكمت في مركز الكيسات الأريمية المختلة الصبغية تشبه "Geschwuelste" ، كتل الخلايا غير المحددة التي تُعرف الآن باسم الأورام ، وتساءل عما إذا كانت الانقسامات متعددة الأقطاب وبالتالي اختلال الصيغة الصبغية هي سبب تكوين الورم لدى البشر (B overi 1902). تكهن بوفيري بأن بعض الخلايا المختلة في الصيغة الصبغية يمكن أن تتكاثر بشكل أفضل من الخلايا البرية أو بطرق لا تستطيع الخلايا البرية أن تتكاثر بها. اليوم ، نعلم أن اختلال الصيغة الصبغية يتعارض مع النمو والتطور في معظم ، إن لم يكن كل ، الكائنات الحية. ومع ذلك ، فمن الواضح أيضًا أن معظم الأورام الصلبة هي اختلال في الصيغة الصبغية. إذا كان اختلال الصيغة الصبغية ضارًا جدًا ، فلماذا ، إذن ، معظم الأورام الصلبة غير متوازنة؟

يمكن أن يكون اختلال الصيغة الصبغية حدثًا متأخرًا في تكوين الأورام ، بسبب تعطيل مسار p53. يؤدي تعطيل p53 إلى tetraploidization (B unz وآخرون. 2002) ، حالة قد تسهل اختلال الصيغة الصبغية. وبالتالي ، فإن اختلال الصيغة الصبغية سيكون نتيجة وليس سببًا لتكوين الأورام وبالتالي لن يساهم في تطور الورم. تشير عدة أسطر من الأدلة إلى أن اختلال الصيغة الصبغية يثبط تكوين الأورام بدلاً من تعزيزه. أولاً ، الأفراد الذين يحملون نسخة إضافية من الكروموسوم 21 لديهم احتمالية أقل بنسبة 50٪ للإصابة بأورام صلبة مقارنة بالأفراد الذين لديهم عدد كروموسوم صحيح (H asle وآخرون. 2000 ثانية وآخرون. 2003). ثانيًا ، تظهر الفئران التي تحمل التثلث الصبغي المقطعي انخفاضًا في حدوث الأورام في المنطقة الحساسة. APC دقيقة الخلفية الجينية (S ussan وآخرون. 2008). ثالثًا ، نموذج الفأر الذي تم فيه تحفيز اختلال الصيغة الصبغية منخفض المستوى عن طريق التدخل في آلية فصل الكروموسومات منع تكوين الورم في معظم الأنسجة وتسبب في تكوين الورم في وقت متأخر جدًا فقط في الأنسجة الأخرى (W eaver وآخرون. 2007). رابعًا ، في البشر ، تظهر الأورام الغدية المصحوبة بخلل التنسج الخفيف إلى المتوسط ​​أو آفات فرط التنسج اللانمطي في الأقنية فقط اختلال الصيغة الصبغية منخفض الدرجة (B omme وآخرون. 1998 ، 2001 L حريق متعمد وآخرون. 2006) ، مما يشير إلى أن رباعي الصيغة الصبغية واختلال الصيغة الصبغية عالي الدرجة ليسا حدثين مبكرين في تكوين الورم. أخيرًا ، على الرغم من أن التحليلات الوراثية الخلوية قد حددت العديد من الانحرافات الهيكلية والعددية في الأورام الصلبة ، إلا أن القليل نسبيًا يتم مشاركته حتى بين أنواع معينة من الأورام الصلبة أو ثبت أنه يساهم في تكوين الورم (تمت مراجعته في Lbertson) وآخرون. 2003).

ومع ذلك ، فإن بعض النتائج تجادل في أن اختلال الصيغة الصبغية هو حدث مبكر ومسبب أثناء تكوين الأورام. تُظهر ملاحظة أن الأورام الغدية الصغيرة منخفضة الدرجة وخلايا فرط التنسج غير النمطية في الأقنية تظهر بالفعل درجة منخفضة من فقدان الزيجوت غير المتجانسة (B omme وآخرون. 1998 ، 2001 S hih وآخرون. 2001 L حريق متعمد وآخرون. 2006) بالطبع يمكن أيضًا اعتبارها مكاسب كروموسوم منفصلة تلعب دورًا مسببًا في وقت مبكر أثناء تكوين الأورام. مرضى التثلث الصبغي 21 ، على الرغم من أنهم أقل عرضة للإصابة بأورام صلبة ، إلا أنهم أكثر عرضة للإصابة بسرطان الدم في مرحلة الطفولة (H asle وآخرون. 2000). علاوة على ذلك ، على الرغم من أن الأورام تتشكل في وقت متأخر من الفئران التي تحمل طفرات منخفضة المستوى تؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية ، إلا أنها تنشأ بتردد متزايد ذي دلالة إحصائية في بعض الأنسجة (W eaver وآخرون. 2007). وبالتالي ، فمن الواضح أنه في ظل ظروف محددة ، أي. ، في أنسجة معينة أو أثناء مراحل نمو معينة ، قد تؤدي نسخة إضافية من كروموسومات معينة إلى تسريع بعض جوانب تكوين الأورام. على سبيل المثال ، قد يؤدي الحصول على نسخة إضافية من أحد الجينات الورمية أو فقدان نسخة من جين مثبط للورم إلى تعزيز تكاثر الخلايا غير المناسب في الأنسجة المتباينة غير المنقسمة. في ما يلي ، نقترح نموذجًا تخمينيًا يمكن أن يشرح كيف يمكن أن يؤدي عدم توازن الصبغيات ، على الرغم من الانتشار المعادي ، إلى تعزيز تكون الأورام (الشكل 5).

نموذج للكيفية التي يمكن أن يؤدي بها اختلال الصيغة الصبغية إلى تعزيز تكون الأورام. انظر النص للحصول على التفاصيل.

خلال عمر الكائن متعدد الخلايا ، ستؤدي أحداث سوء الفصل في الكروموسوم إلى توليد خلايا اختلال الصيغة الصبغية بمعدل تقريبي 1 من 10 5 أقسام (R osenstraus و C hasin 1978 H artwell وآخرون. 1982). يمكن أن تحدث هذه العملية في خلية أحادية الصيغة الصبغية أو في وسيط متعدد الصيغ الصبغية تم تعجيله بواسطة عيب الحركية الخلوية أو التكرار الداخلي (الشكل 5). تموت معظم خلايا اختلال الصيغة الصبغية أو تتكاثر ببطء شديد بحيث تتفوق عليها الخلايا الطبيعية. ومع ذلك ، إذا اكتسبوا إمكانات تكاثرية في ظل ظروف لا تنقسم فيها الخلايا الصبغية المحيطة في الأنسجة (أي. ، من خلال فقدان النمو أو G1–S- المرحلة الانتقالية) ، حتى الخلايا المختلة الصبغية التي تتكاثر ببطء سيكون لها ميزة على الخلايا euploid.

نقترح كذلك أن الأحداث ذاتها التي تتسبب في تكاثر الخلايا المختلة في الصيغة الصبغية ببطء ، والضغط الناجم عن اختلال الصيغة الصبغية ، هما أيضًا مسؤولان عن بدء الخلايا غير الصبغية في مسار تكوين الأورام. يؤدي الإجهاد الناجم عن اختلال الصيغة الصبغية إلى زيادة معدل الطفرات ، وتضخيم الجينات و / أو زيادة عدم الاستقرار الجيني. توجد الأسبقية لجميع هذه السيناريوهات. عدة دراسات في العصوية الرقيقة و الإشريكية القولونية أظهرت أن الإجهاد يزيد من معدل الطفرات من خلال تعزيز استخدام بوليميرات الحمض النووي المعرضة للخطأ أو عن طريق تقليل تنظيم آلية إصلاح عدم التطابق (S ung وآخرون. 2003 ف onder وآخرون. 2005). في الخلايا الليفية للفأر ، يتسبب الإجهاد الناجم عن نقص الأكسجة في انخفاض التعبير عن عامل إصلاح عدم التطابق MLH1 ويؤدي إلى عدم استقرار (CA)29 تكرار ثنائي النوكليوتيد (M ihaylova وآخرون. 2003). يمكن أيضًا أن تحدث التضخمات الجينية عن طريق الإجهاد. في بكتريا قولونية، فإن تضخيم جينات ampC يعزز مقاومة المضادات الحيوية (E dlund and N ormark 1981). سلالة اختلال الصيغة الصبغية الجزئية من المبيضات البيض الذي يتضمن نسختين من الذراع اليسرى للكروموسوم 5 يُظهر مقاومة الأزول (S elmecki وآخرون. 2006). في الخميرة ، يعزز النمو في ظل الحد من الجلوكوز تضخيم ناقلات الجلوكوز عالية التقارب (D unham وآخرون. 2002). يمكن أن يكون اختلال الصيغة الصبغية بالطبع علامة على عدم الاستقرار الجيني. من شأن عدم الاستقرار هذا أن يساعد في تطور الورم نحو حالة قدرة عالية على التكاثر.

نتوقع أن من بين الطفرات الأولى التي تحدث في الخلايا المختلة الصيغة الصبغية تلك التي تسمح للخلايا بتحمل الآثار الضارة لاختلال الصيغة الصبغية. هذه جنبا إلى جنب مع التغيرات الجينية المعززة للنمو والتكاثر ، مثل تضخيم الجينات المسرطنة وفقدان الجينات الكابتة للورم ، تعزز الآن النمو وتؤدي في النهاية إلى اختيار الخلايا السرطانية ذات القدرة التكاثرية العالية. يمكن أن يمنح اختلال الصيغة الصبغية الأورام أيضًا القدرة على ضبط جرعات الجينات لتعزيز النمو في بيئة معينة داخل الجسم. تستخدم Ciliates مثل Tetrahymena هذه الإستراتيجية لتوليد خلايا بمجموعة من الجرعات الجينية لإنشاء عدد قليل من الخلايا التي ستعيش تحت أنواع مختلفة من الإجهاد (Y ao و C hao 2005). نقترح كذلك أن اختلال الصيغة الصبغية لا يعزز فقط التغييرات الجينية ويوفر آليات التكيف في بيئة معينة ، ولكنه يعطي أيضًا ميزة مهمة أخرى لهذه الخلايا المتطورة: فهو يحميها من الطفرات القاتلة. من خلال توفير نسخ متعددة من الجينات الأساسية أو الجينية غير الكافية ، يمكن أن يحمي اختلال الصيغة الصبغية الخلايا من الأحداث المميتة. وبالتالي ، فإننا نتوقع أنه ، بطريقة غير بديهية إلى حد ما ، فإن الخصائص المثبطة للتكاثر والمسببة للإجهاد لاختلال الصيغة الصبغية هي الأسباب التي تجعل عدم توازن الصبغيات يعزز نمو الورم وتطوره.

ومع ذلك ، بغض النظر عما إذا كان اختلال الصيغة الصبغية يسبب تكون الأورام أو ما إذا كان ناتجًا ثانويًا عرضيًا للعملية ، فمن الواضح أن اختلال الصيغة الصبغية يتعارض مع نمو الخلايا وتكاثرها. تتكاثر الكائنات وحيدة الخلية ، مثل الانشطار والخميرة الناشئة ، بشكل أبطأ عندما تكون مختلة الصيغة الصبغية. تظهر الدراسات التي أجريت على خطوط خلايا الفأر ثلاثية الصيغ أن وجود كروموسوم إضافي يعيق تكاثر الخلايا ، وفي بعض الحالات ، الخلود (B. في ثقافات سلالات الخلايا البشرية RPE-1 و HCT116 ، تتفوق الخلايا غير ثنائية الصبغيات أيضًا على أشقائها euploid (T hompson و C ompton 2008). وبالتالي ، لكي يصل الورم الخالي من الصيغة الصبغية إلى إمكانات تكاثرية عالية ، يجب أن يكتسب طفرات تسمح للخلايا بتحمل الآثار الضارة لاختلال الصيغة الصبغية. سيوفر تحديد مثل هذه الطفرات رؤى مهمة حول تطور الورم.


الآفاق المستقبلية

تقدم نماذج علم الوراثة الميكانيكية وعلم الجينوم المقارن مزيجًا قويًا لاستنتاج العمليات الجينومية التاريخية. حتى الآن ، استخدمت عدد قليل من الدراسات كلا النهجين لفهم أفضل للمسارات التي يتقدم بها تطور عدد الكروموسومات (Sousa and Renner 2015 Mandáková et al. 2017). ومع ذلك ، وبالنظر إلى أن المنهجيات المتطورة بشكل متزايد يتم تطويرها باستمرار ، فمن المتوقع أن المزيد والمزيد من الدراسات ستستفيد من استراتيجية مشتركة تتناقض فيها التنبؤات الحسابية لتطور النمط النووي مع البيانات التجريبية المكتسبة باستخدام الجينوميات المقارنة (العصارة الخلوية). هنا ، قمنا بتلخيص التقدم الأخير وأبرزنا العديد من الاحتمالات التي يمكن دمجها في تطورات النمذجة المستقبلية. ومع ذلك ، تركز النماذج الحالية على التغييرات في أعداد الكروموسومات ، وبالتالي تستكشف جانبًا واحدًا فقط من تطور النمط النووي. نمذجة الخصائص الكروموسومية الأخرى من شأنه أن يسمح بتحليلات أكثر دقة. على سبيل المثال ، ملف كروم يمكن تطبيق النموذج لتتبع عدد أذرع الكروموسوم (عدد الكروموسوم الأساسي) بدلاً من مجرد عدد الكروموسومات. هذا لديه القدرة على التمييز بشكل أفضل بين تغييرات النمط النووي الناتجة عن تعدد الصيغة الصبغية مقابل أحداث خلل الصيغة الصبغية المتعددة (Souza et al. 2015 Mandáková et al. 2017). علاوة على ذلك ، يمكن تمثيل النمط النووي بعدد الكروموسومات التي تنتمي إلى فئات مورفولوجية مختلفة ، يحددها موضع السنترومير (على سبيل المثال ، مترسي ، أو أكروسنتري ، أو مركز عن بعد). يمكن بعد ذلك صياغة نموذج احتمالي فوق مساحة الحالة هذه عن طريق إنشاء مجموعة أساسية من التحولات المسموح بها (على سبيل المثال ، من شأن نقل روبرتسونيان أن يقلل من عدد الكروموسومات acrocentric بمقدار اثنين ويزيد عدد القياسات بمقدار واحد). يمكن أن يميز التمثيل الأكثر تفصيلاً أذرع الكروموسوم من خلال الإشارة إلى كل ذراع بحرف. وايت وآخرون. (2010) استخدم التمثيل الأخير لإعادة بناء شبكات النشوء والتطور داخل النوعية بين السلالات الصبغية المتعددة لفأر المنزل والزبابة الشائعة. طريقتهم مبنية على حساب المسافة بين أي نمطين نوويين تم فحصهما (يتم تحديدهما من خلال عدد الانتقالات المتبادلة للذراع الكامل والاندماج والانشطار روبرتسون المطلوبين لتحويل نمط نووي إلى آخر). لا تزال قابلية استخدام مثل هذا النهج للتحليلات بين الأنواع غير واضحة ، ولكن القيد الرئيسي لاستخدامه على نطاق واسع هو توافر البيانات ، حيث لا تتوفر تمثيلات النمط النووي التفصيلية للعديد من الأنواع. علاوة على ذلك ، يتطلب هذا النهج أن يتم حل العلاقات بين أذرع الكروموسومات ، وهو أمر ليس بالأمر التافه عند مقارنة الأنساب البعيدة بشكل متزايد. يجب أن يكون هناك مسعى مثمر آخر يتمثل في نمذجة تطور أعداد الكروموسومات جنبًا إلى جنب مع السمات الجينومية المفيدة الأخرى. أحد المرشحين الواضحين هو حجم الجينوم ، والذي من المتوقع أن يزداد في وقت واحد مع عدد الكروموسوم بعد حدث تعدد الصبغيات ، ولكن يمكن أن يتخذ مسارات مختلفة على فترات زمنية أطول. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤثر حجم الجينوم نفسه على أنماط تغيير عدد الكروموسوم حيث تقل احتمالية حدوث جولات إضافية من تعدد الصبغيات في الجينومات ذات الحجم الأكبر (Zenil-Ferguson et al. 2016) ، بينما توفر أرقام النسخ المتكررة المتزايدة نظريًا ركائز أكثر وفرة لـ أخطاء DSB الكامنة وراء تغييرات خلل الصيغة الصبغية. من المؤكد أن مثل هذه التطورات المنهجية المستقبلية ستسمح بفهم دقيق لكيفية تشكيل الأحداث الجينومية الرئيسية ، مثل خلل الصيغة الصبغية وتعدد الصبغيات ، النمط النووي للأنساب الموجودة والأسلاف.


محتويات

تحتوي معظم خلايا جسم الإنسان على 23 زوجًا من الكروموسومات ، أو ما مجموعه 46 كروموسومًا.(تحتوي كل من الحيوانات المنوية والبويضة ، أو الأمشاج ، على 23 كروموسومًا منفردًا ، وخلايا الدم الحمراء لا تحتوي على نواة ولا كروموسومات).

نسخة واحدة من كل زوج موروثة من الأم والأخرى من الأب. أول 22 زوجًا من الكروموسومات (تسمى autosomes) مرقمة من 1 إلى 22 ، من الأكبر إلى الأصغر. الزوج الثالث والعشرون من الكروموسومات هما الكروموسومات الجنسية. الإناث الطبيعية لديها اثنان من الكروموسومات X ، في حين أن الذكور العاديين لديهم كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. تسمى خصائص الكروموسومات في الخلية كما تُرى تحت المجهر الضوئي بالنمط النووي.

أثناء الانقسام الاختزالي ، عندما تنقسم الخلايا الجرثومية لتكوين الحيوانات المنوية والبويضة (الأمشاج) ، يجب أن يحتوي كل نصف على نفس عدد الكروموسومات. لكن في بعض الأحيان ، سينتهي زوج الكروموسومات بأكمله في مشيج واحد ، ولن تحصل الأمشاج الأخرى على هذا الكروموسوم على الإطلاق.

لا تستطيع معظم الأجنة البقاء على قيد الحياة بجسم جسمي مفقود أو إضافي (كروموسوم مرقّم) ويتم إجهاضها تلقائيًا. اختلال الصيغة الصبغية الأكثر شيوعًا في البشر هو التثلث الصبغي 16 والأجنة المتأثرة بالنسخة الكاملة من هذا الشذوذ الصبغي لا تبقى على قيد الحياة حتى النهاية ، على الرغم من أنه من الممكن للأفراد الناجين الحصول على شكل الفسيفساء ، حيث يوجد التثلث الصبغي 16 في بعض الخلايا ولكن ليس كلها. اختلال الصيغة الصبغية الأكثر شيوعًا الذي يمكن للرضع البقاء على قيد الحياة معه هو التثلث الصبغي 21 ، والذي يوجد في متلازمة داون ، ويؤثر على 1 من كل 800 ولادة. يؤثر التثلث الصبغي 18 (متلازمة إدواردز) على 1 من كل 6000 ولادة ، ويؤثر التثلث الصبغي 13 (متلازمة باتو) على 1 من كل 10000 ولادة. يبلغ 10٪ من الأطفال المصابين بالتثلث الصبغي 18 أو 13 عامًا واحدًا من العمر. [6]

قد لا تكون التغييرات في عدد الكروموسوم موجودة بالضرورة في جميع الخلايا في الفرد. عندما يتم الكشف عن اختلال الصيغة الصبغية في جزء صغير من الخلايا في الفرد ، فإنه يطلق عليه الفسيفساء الكروموسومية. بشكل عام ، يميل الأفراد الذين يستخدمون الفسيفساء لعلاج اختلال الصبغيات الصبغية إلى أن يكون لديهم شكل أقل حدة من المتلازمة مقارنةً بأولئك الذين يعانون من التثلث الصبغي الكامل. بالنسبة للعديد من حالات التثلث الصبغية الجسدية ، فقط حالات الفسيفساء تبقى على قيد الحياة حتى النهاية. ومع ذلك ، قد يكون اختلال الصيغة الصبغية الانقسامي أكثر شيوعًا مما تم التعرف عليه سابقًا في الأنسجة الجسدية ، واختلال الصيغة الصبغية هو سمة من سمات العديد من أنواع الأورام (انظر أدناه).

ينشأ اختلال الصيغة الصبغية من أخطاء في الفصل الكروموسومي ، والتي يمكن أن تسوء من عدة نواحٍ.

عدم الانفصال عادة ما يحدث نتيجة ضعف نقطة التفتيش الانقسامية ، حيث تميل نقاط التفتيش هذه إلى إيقاف أو تأخير انقسام الخلية حتى تصبح جميع مكونات الخلية جاهزة للدخول في المرحلة التالية. على سبيل المثال ، إذا تم إضعاف نقطة تفتيش ، فقد تفشل الخلية في "ملاحظة" أن زوجًا من الكروموسوم غير مبطّن بجهاز المغزل. في مثل هذه الحالة ، تنفصل معظم الكروموسومات بشكل طبيعي (مع وجود كروماتيد واحد في كل خلية) ، بينما قد يفشل البعض الآخر في الانفصال على الإطلاق. سيؤدي هذا إلى إنشاء خلية ابنة تفتقر إلى نسخة وخلية ابنة بها نسخة إضافية.

نقاط التفتيش الانقسامية غير النشطة تمامًا قد يتسبب في عدم انفصال الكروموسومات المتعددة ، وربما جميعها. يمكن أن يؤدي مثل هذا السيناريو إلى امتلاك كل خلية ابنة لمجموعة منفصلة من المواد الجينية.

مرفق Merotelic يحدث عندما يتم توصيل kinetochore واحد بقطبي المغزل الانقسامي. ستحتوي إحدى الخلايا الوليدة على تكملة طبيعية من الكروموسومات ، بينما تفتقر الثانية إلى واحد. قد تنتهي الخلية الثالثة بالكروموسوم "المفقود".

مغازل متعددة الأقطاب: تتكون من أكثر من قطبين. سيؤدي هذا الانقسام الانقسام إلى خلية ابنة واحدة لكل قطب مغزل قد تمتلك كل خلية تكملة غير متوقعة من الكروموسومات.

مغزل أحادي القطب: أشكال قطب مغزل واحد فقط. ينتج عن هذا خلية ابنة واحدة مع مضاعفة رقم نسختها.

أ وسيط رباعي الصيغة الصبغية قد يتم إنتاجه كنتيجة نهائية لآلية المغزل أحادي القطب. في مثل هذه الحالة ، يكون للخلية ضعف رقم نسخة الخلية العادية ، وتنتج ضعف عدد أعمدة المغزل أيضًا. ينتج عن هذا أربع خلايا ابنة مع تكملة غير متوقعة من الكروموسومات ، ولكن في عدد النسخ الطبيعي.

قد تكون الفسيفساء لمحتوى كروموسوم اختلال الصيغة الصبغية جزءًا من التكوين الدستوري لدماغ الثدييات. [7] [8] في دماغ الإنسان الطبيعي ، كانت عينات الدماغ من ستة أفراد تتراوح أعمارهم بين 2-86 سنة تحتوي على فسيفساء لاختلال الصيغة الصبغية للكروموسوم 21 (متوسط ​​4٪ من الخلايا العصبية التي تم تحليلها). [9] يبدو أن اختلال الصيغة الصبغية منخفض المستوى هذا ينشأ من عيوب الفصل الكروموسومي أثناء الانقسام الخلوي في الخلايا العصبية الأولية ، [10] ويقال إن الخلايا العصبية التي تحتوي على محتوى كروموسوم اختلال الصيغة الصبغية تندمج في الدوائر العادية. [11] ومع ذلك ، فإن الأبحاث الحديثة باستخدام التسلسل أحادي الخلية تحدى هذه النتائج ، واقترح أن اختلال الصيغة الصبغية في الدماغ نادر جدًا في الواقع. [12] [13]

لوحظ اختلال الصيغة الصبغية باستمرار في جميع أنواع السرطان تقريبًا. [4] [14] كان عالم الأحياء الألماني ثيودور بوفيري أول من اقترح دورًا مسببًا لاختلال الصيغة الصبغية في السرطان. ومع ذلك ، تم نسيان نظرية بوفيري حتى أعاد عالم الأحياء الجزيئية بيتر ديوسبرغ تقييمها. [15] يعتبر فهم الآليات التي يمكن أن تؤثر على تطور الورم من خلال موضوع مهم لأبحاث السرطان الحالية. [16]

تحدث الفسيفساء الجسدية في جميع الخلايا السرطانية تقريبًا ، بما في ذلك التثلث الصبغي 12 في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) والتثلث الصبغي 8 في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). ومع ذلك ، فإن هذه الأشكال من اختلال الصيغة الصبغية للفسيفساء تحدث من خلال آليات متميزة عن تلك المرتبطة عادةً بالمتلازمات الوراثية التي تتضمن اختلال الصيغة الصبغية الكامل أو الفسيفسائي ، مثل عدم استقرار الكروموسومات [17] (بسبب عيوب الفصل الانقسامي في الخلايا السرطانية). لذلك ، فإن العمليات الجزيئية التي تؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية هي أهداف لتطوير أدوية السرطان. تم العثور على كل من ريسفيراترول والأسبرين في الجسم الحي (في الفئران) للتدمير الانتقائي للخلايا الرباعية الصبغية التي قد تكون سلائف لخلايا اختلال الصيغة الصبغية ، وتنشيط AMPK ، والتي قد تشارك في العملية. [18]

يعد تغيير نقاط التفتيش الانقسامية الطبيعية أيضًا أحداثًا مهمة في تكوين الأورام ، وقد تؤدي مباشرة إلى اختلال الصيغة الصبغية. [19] غالبًا ما يؤدي فقدان الجين p53 الكابح للورم إلى عدم الاستقرار الجيني ، مما قد يؤدي إلى النمط الجيني لاختلال الصيغة الصبغية. [20]

بالإضافة إلى ذلك ، فإن المتلازمات الوراثية التي يكون فيها الفرد عرضة لكسر الكروموسومات (متلازمات عدم استقرار الكروموسومات) ترتبط في كثير من الأحيان بزيادة خطر الإصابة بأنواع مختلفة من السرطان ، مما يبرز دور اختلال الصيغة الصبغية الجسدية في التسرطن. [21]

يبدو أن القدرة على التهرب من الجهاز المناعي تتعزز في الخلايا السرطانية ذات اختلال الصيغة الصبغية القوي. وبالتالي ، يشير هذا إلى أن وجود عدد غير طبيعي من الكروموسومات قد يكون علامة حيوية تنبؤية فعالة للاستجابة للعلاج المناعي الدقيق. على سبيل المثال ، في مرضى الورم الميلانيني ، ترتبط التغيرات العالية في عدد النسخ الجسدية باستجابة أقل فعالية للعلاج المضاد لـ CTLA4 (البروتين 4 المصاحب للخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا). [16]

يركز عمل بحثي نُشر في عام 2008 على الآليات المشاركة في تكوين اختلال الصيغة الصبغية ، وتحديداً على الأصل اللاجيني للخلايا غير الصبغية. يتم تعريف الوراثة اللاجينية على أنها معلومات خلوية بخلاف تسلسل الحمض النووي نفسه ، والتي لا تزال قابلة للتوريث أثناء انقسام الخلية. تشكل مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون اثنين من التعديلات الجينية الرئيسية المهمة للعديد من الحالات الفسيولوجية والمرضية ، بما في ذلك السرطان. مثيلة الحمض النووي الشاذة هي أكثر الآفات الجزيئية شيوعًا في الخلايا السرطانية ، وهي أكثر تواترًا من الطفرات الجينية. من المفترض أن يكون إسكات الجين المثبط للورم بواسطة فرط ميثيل محفز CpG للجزيرة هو التعديل الجيني الأكثر شيوعًا في الخلايا السرطانية. يمكن تعديل الخصائص اللاجينية للخلايا من خلال عدة عوامل بما في ذلك التعرض البيئي ، ونقص بعض العناصر الغذائية ، والإشعاع ، وما إلى ذلك. وقد ارتبطت بعض التغييرات بتكوين خلايا اختلال الصيغة الصبغية في الجسم الحي. في هذه الدراسة ، يُقترح على أساس متزايد من الأدلة ، أنه ليس فقط الوراثة ولكن أيضًا الوراثة اللاجينية ، تساهم في تكوين خلايا اختلال الصيغة الصبغية. [22]

يتم استخدام المصطلحين "أحادي الصبغي الجزئي" و "التثلث الصبغي الجزئي" لوصف عدم توازن المادة الجينية الناجم عن فقدان أو اكتساب جزء من الكروموسوم. على وجه الخصوص ، يمكن استخدام هذه المصطلحات في حالة الانتقال غير المتوازن ، حيث يحمل الفرد كروموسومًا مشتقًا يتكون من تكسر واندماج اثنين من الكروموسومات المختلفة. في هذه الحالة ، سيكون لدى الفرد ثلاث نسخ من جزء من كروموسوم واحد (نسختان عاديتان والجزء الموجود على الكروموسوم المشتق) ونسخة واحدة فقط من جزء من الكروموسوم الآخر المتضمن في الكروموسوم المشتق. على سبيل المثال ، تمثل ترجمة روبرتسونيان أقلية صغيرة جدًا من حالات متلازمة داون (& lt5٪). ينتج عن تكوين أحد المتساوي الكروموسوم التثلث الصبغي الجزئي للجينات الموجودة في متماثل الكروموسوم والجزء الأحادي الجزئي للجينات في الذراع المفقودة.

تسمى العوامل القادرة على التسبب في اختلال الصيغة الصبغية aneugens. العديد من المواد المسرطنة المطفرة هي عبارة عن أنوجينات. قد تتسبب الأشعة السينية ، على سبيل المثال ، في اختلال الصيغة الصبغية عن طريق تفتيت الكروموسوم وقد تستهدف أيضًا جهاز المغزل. [23] المواد الكيميائية الأخرى مثل الكولشيسين يمكن أن تنتج أيضًا اختلال الصيغة الصبغية عن طريق التأثير على بلمرة الأنابيب الدقيقة.

قد يؤدي تعرض الذكور لنمط الحياة والمخاطر البيئية و / أو المهنية إلى زيادة خطر اختلال الصيغة الصبغية للحيوانات المنوية. [٢٤] يحتوي دخان التبغ على مواد كيميائية تسبب تلف الحمض النووي. [٢٥] يمكن أن يؤدي التدخين أيضًا إلى اختلال الصيغة الصبغية. على سبيل المثال ، يزيد التدخين من تشوه الكروموسوم 13 في الحيوانات المنوية بمقدار 3 أضعاف ، [26] ويزيد تشوه YY بمقدار ضعفين. [27]

يرتبط التعرض المهني للبنزين بزيادة قدرها 2.8 ضعف في تشوه XX وزيادة 2.6 ضعف في اضطراب YY في الحيوانات المنوية. [28]

يتم إطلاق المبيدات في البيئة بكميات كبيرة بحيث يتعرض معظم الأفراد لدرجة معينة من التعرض لها. تم الإبلاغ عن أن المبيدات الحشرية fenvalerate و carbaryl تزيد من اختلال الصيغة الصبغية للحيوانات المنوية. يرتبط التعرض المهني لعمال مصنع مبيدات الآفات للفينفايرات بزيادة تلف الحمض النووي للحيوانات المنوية. [29] التعرض للفينفاليرات التي تزيد من تشوه الكروموسوم الجنسي 1.9 ضعفًا وتشوه الكروموسوم 18 بمقدار 2.6 ضعفًا. [30] أدى تعرض العمال الذكور إلى الكرباريل إلى زيادة تفتيت الحمض النووي في الحيوانات المنوية ، كما أدى إلى زيادة انقسام الكروموسوم الجنسي بمقدار 1.7 ضعفًا وانقسام الكروموسوم 18 بمقدار 2.2 ضعفًا. [31]

يتعرض البشر للمركبات المشبعة بالفلور (PFCs) في العديد من المنتجات التجارية. [32] الرجال المصابون بالـ PFCs في الدم الكامل أو البلازما المنوية لديهم حيوانات منوية مع زيادة مستويات تفتيت الحمض النووي واختلال الصبغيات الصبغية. [32]

عادةً ما يتم اكتشاف اختلال الصيغة الصبغية للخط الجرثومي من خلال التنميط النووي ، وهي عملية يتم فيها إصلاح عينة من الخلايا وصبغها لإنشاء نمط النطاقات الصبغية الفاتحة والداكنة النموذجية ويتم تحليل صورة الكروموسومات. تشمل التقنيات الأخرى التهجين في الموقع (FISH) ، و PCR الكمي للتكرارات الترادفية القصيرة ، واللمعان الكمي PCR (QF-PCR) ، وتحليل جرعة PCR الكمي ، والقياس الكمي للكتلة لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ، والتهجين الجيني المقارن (CGH).

يمكن أيضًا إجراء هذه الاختبارات قبل الولادة للكشف عن اختلال الصيغة الصبغية في الحمل ، إما من خلال بزل السلى أو أخذ عينات من الزغابات المشيمية. يُعرض على النساء الحوامل البالغات من العمر 35 عامًا أو أكثر اختبار ما قبل الولادة لأن فرصة الإصابة باختلال الصيغة الصبغية تزداد مع زيادة عمر الأم.

سمحت التطورات الحديثة باستخدام طرق اختبار أقل توغلًا استنادًا إلى وجود مادة وراثية للجنين في دم الأم. انظر الاختبار الثلاثي والحمض النووي للجنين الخالي من الخلايا.

أنواع تحرير

مفتاح
اللون الدلالة
قاتلة
النمط الظاهري للذكور العادي
متلازمة كلاينفيلتر (ذكر غير طبيعي)
polysomy X و / أو Y (ذكر غير طبيعي)
النمط الظاهري الأنثوي الطبيعي
متلازمة تيرنر (أنثى غير طبيعية)
polysomy X (أنثى غير طبيعية)
غير وراثي
0 X XX XXX XXXX XXXXX
0 0 X XX XXX XXXX XXXXX
ص ص س ص XXY XXXY XXXXY XXXXXY
YY YY س ص ص XXYY XXXYY XXXXYY XXXXXYY
YYY YYY س ص ص XXYYY XXXYYY XXXXYYY XXXXXYYY
YYYY YYYY XYYYY XXYYYY XXXYYYY XXXXYYYY XXXXXYYYY
YYYYY YYYYY XYYYYY XXYYYYY XXXYYYYY XXXXYYYYY XXXXXYYYYY
مفتاح
اللون الدلالة
حالة حيث لا يمكن أن يستمر التثلث الصبغي الكامل غير الفسيفسائي حتى النهاية
حالة حيث نادرًا ما يمكن أن يستمر التثلث الصبغي الكامل غير الفسيفسائي (باستثناء المضاعفات الأخرى) على قيد الحياة
حالة حيث يمكن أن يستمر التثلث الصبغي الكامل غير الفسيفسائي بشكل متكرر [33] (باستثناء المضاعفات الأخرى) على قيد الحياة حتى النهاية
جسمية
# أحادي التثلث الصبغي
1 متلازمة حذف 1p36
متلازمة حذف 1q21.1
التثلث الصبغي 1
2 متلازمة حذف 2q37 التثلث الصبغي 2
3 التثلث الصبغي 3
4 متلازمة وولف هيرشورن التثلث الصبغي 4
5 Cri du الدردشة
متلازمة حذف 5q
التثلث الصبغي 5
6 التثلث الصبغي 6
7 متلازمة ويليامز التثلث الصبغي 7
8 أحادي 8p
مونوسومي 8q
التثلث الصبغي 8
9 متلازمة الألفي
متلازمة كليفسترا
التثلث الصبغي 9
10 أحادي 10p
مونوسومي 10q
التثلث الصبغي 10
11 متلازمة جاكوبسن التثلث الصبغي 11
12 التثلث الصبغي 12
13 متلازمة باتو
14 التثلث الصبغي 14
15 متلازمة أنجلمان
متلازمة برادر ويلي
التثلث الصبغي 15
16 التثلث الصبغي 16
17 متلازمة ميلر ديكر
متلازمة سميث ماجينيس
التثلث الصبغي 17
18 القاصي 18q-
قريب 18q-
متلازمة إدواردز
19 التثلث الصبغي 19
20 التثلث الصبغي 20
21 متلازمة داون
22 متلازمة دي جورج
متلازمة فيلان مكديرميد
22q11.2 متلازمة الحذف البعيد
متلازمة عين القط
التثلث الصبغي 22

بالمعنى الدقيق للكلمة ، يعتبر تكملة الكروموسومات التي تحتوي على عدد من الكروموسومات غير 46 (في البشر) غير متجانسة بينما يعتبر المضاعف الدقيق لمكمل الكروموسوم أحادي الصيغة الصبغية euploid.


علم الأحياء 171

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على القيام بما يلي:

  • صف كيف يتم إنشاء مخطط karyogram
  • اشرح كيف يؤدي عدم الانفصال إلى اضطرابات في عدد الكروموسومات
  • قارن الاضطرابات التي يسببها اختلال الصيغة الصبغية
  • صف كيف تحدث الأخطاء في بنية الكروموسوم من خلال الانقلابات والانتقالات

يمكن أن تنشأ الاضطرابات الموروثة عندما تتصرف الكروموسومات بشكل غير طبيعي أثناء الانقسام الاختزالي. يمكننا تقسيم اضطرابات الكروموسومات إلى فئتين: التشوهات في عدد الكروموسومات وإعادة الترتيب البنيوي للكروموسومات. نظرًا لأنه حتى الأجزاء الصغيرة من الكروموسومات يمكن أن تمتد عبر العديد من الجينات ، فإن الاضطرابات الصبغية تكون دراماتيكية مميزة وغالبًا ما تكون قاتلة.

تحديد الكروموسوم

تشكل عزل الكروموسوم والمراقبة المجهرية أساس علم الوراثة الخلوية وهي الطريقة الأساسية التي يكتشف الأطباء من خلالها تشوهات الكروموسومات في البشر. النمط النووي هو عدد الكروموسومات وظهورها ، ويتضمن طولها ونمط النطاقات وموضع السنترومير. للحصول على عرض للنمط النووي للفرد ، يقوم علماء الخلايا بتصوير الكروموسومات ثم قص كل كروموسوم ولصقه في مخطط أو مخطط karyogram. اسم آخر هو إيديوغرام ((الشكل)).


في نوع معين ، يمكننا تحديد الكروموسومات من خلال عددها وحجمها وموضع السنترومير ونمط النطاقات. في النمط النووي البشري ، يتم تنظيم الجسيمات الذاتية أو "كروموسومات الجسم" (جميع الكروموسومات غير الجنسية) بشكل عام بترتيب تقريبي من الحجم من الأكبر (كروموسوم 1) إلى الأصغر (كروموسوم 22). الكروموسومات X و Y ليستا جسمية. ومع ذلك ، فإن الكروموسوم 21 هو في الواقع أقصر من الكروموسوم 22. اكتشف الباحثون هذا بعد تسمية متلازمة داون على أنها تثلث الصبغي 21 ، مما يعكس كيف ينتج هذا المرض عن امتلاك كروموسوم 21 إضافي (ثلاثة في المجموع). لعدم الرغبة في تغيير اسم هذا المرض المهم ، احتفظ العلماء بترقيم الكروموسوم 21 على الرغم من وصفه بأنه يحتوي على أقصر مجموعة من الكروموسومات. قد نقوم بتعيين "أذرع" الكروموسوم المنبثقة من أي من طرفي السنترومير على أنها قصيرة أو طويلة ، اعتمادًا على أطوالها النسبية. نحن نختصر الذراع القصيرة ص (لـ "صغير") في حين أننا نختصر الذراع الطويلة ف (لأنه يتبع "p" أبجديًا). تنقسم الأرقام إلى أجزاء أخرى وتشير إلى كل ذراع. باستخدام نظام التسمية هذا ، يمكننا وصف مواقع الكروموسوم باستمرار في الأدبيات العلمية.

يستخدم علماء الوراثة Karyograms لتحديد الانحرافات الصبغية على الرغم من أننا نشير إلى مندل على أنه "أب علم الوراثة الحديث" ، فقد أجرى تجاربه بدون أي من الأدوات التي يستخدمها علماء الوراثة اليوم بشكل روتيني. إحدى هذه التقنيات الخلوية القوية هي التنميط النووي ، وهي طريقة يمكن لعلماء الوراثة من خلالها تحديد السمات التي تتميز بها تشوهات الكروموسومات من خلية واحدة. لمراقبة النمط النووي للفرد ، يقوم عالم الوراثة أولاً بجمع خلايا الشخص (مثل خلايا الدم البيضاء) من عينة الدم أو الأنسجة الأخرى. في المختبر ، يقوم هو أو هي بتحفيز الخلايا المعزولة لبدء الانقسام النشط. يقوم عالم الوراثة بعد ذلك بتطبيق مادة الكولشيسين الكيميائية على الخلايا لتوقيف الكروموسومات المكثفة في الطور الطوري. ثم يقوم عالم الوراثة بإحداث تورم في الخلايا باستخدام محلول منخفض التوتر بحيث تتباعد الكروموسومات عن بعضها. أخيرًا ، يحفظ عالم الوراثة العينة في مثبت ويطبقها على شريحة.

يقوم عالم الوراثة بعد ذلك بتلطيخ الكروموسومات بأحد الأصباغ المتعددة لتصور أفضل لكل زوج كروموسوم وأنماط نطاقات مميزة وقابلة للتكاثر بشكل أفضل. بعد التلوين ، يرى عالم الوراثة الكروموسومات باستخدام مجهر المجال الساطع. اختيار البقعة الشائع هو بقعة جيمسا. ينتج عن تلطيخ Giemsa ما يقرب من 400-800 نطاق (من الحمض النووي الملفوف بإحكام والبروتينات المكثفة) مرتبة على طول جميع أزواج الكروموسوم الـ 23. يمكن لعالم الوراثة المتمرس تحديد كل فرقة. بالإضافة إلى أنماط النطاقات ، يحدد علماء الوراثة الكروموسومات أيضًا على أساس الحجم وموقع السنترومير. للحصول على التصوير الكلاسيكي للنمط النووي حيث تتم محاذاة أزواج الكروموسومات المتجانسة بالترتيب العددي من الأطول إلى الأقصر ، يحصل عالم الوراثة على صورة رقمية ، ويحدد كل كروموسوم ، ويرتب الكروموسومات يدويًا في هذا النمط ((الشكل)).

في أبسط صوره ، قد يكشف مخطط karyogram عن تشوهات وراثية يكون فيها الفرد لديه عدد كبير جدًا أو قليل جدًا من الكروموسومات لكل خلية. ومن الأمثلة على ذلك متلازمة داون ، والتي يتم تحديدها من خلال نسخة ثالثة من الكروموسوم 21 ، ومتلازمة تيرنر ، التي تحتوي على كروموسوم X واحد فقط في النساء بدلاً من السمتين الطبيعيتين. يمكن لعلماء الوراثة أيضًا تحديد عمليات حذف أو إدخال الحمض النووي الكبيرة. على سبيل المثال ، يمكن لعلماء الوراثة تحديد متلازمة جاكوبسن - التي تتضمن سمات وجه مميزة بالإضافة إلى عيوب القلب والنزيف - عن طريق حذف الكروموسوم 11. وأخيرًا ، يمكن للنمط النووي تحديد عمليات الانتقال التي تحدث عندما تنفصل قطعة من المادة الوراثية من كروموسوم واحد. يعيد توصيله بصبغي آخر أو بجزء مختلف من نفس الكروموسوم. تتورط الانتقالات في بعض أنواع السرطان ، بما في ذلك ابيضاض الدم النقوي المزمن.

خلال حياة مندل ، كان الميراث مفهومًا مجردًا لا يمكن للمرء أن يستنتج إلا من خلال أداء تقاطعات ومراقبة السمات التي يعبر عنها النسل. من خلال مراقبة مخطط karyogram ، يمكن لعلماء الوراثة اليوم تصور تركيبة كروموسومية فردية لتأكيد أو توقع التشوهات الجينية في النسل ، حتى قبل الولادة.

اضطرابات عدد الكروموسومات

من بين جميع الاضطرابات الصبغية ، فإن تشوهات عدد الكروموسومات هي الأكثر وضوحًا من خلال مخطط karyogram. تشمل اضطرابات عدد الكروموسومات تكرار أو فقدان الكروموسومات بأكملها ، بالإضافة إلى التغييرات في عدد المجموعات الكاملة من الكروموسومات. تحدث بسبب عدم الانفصال ، والذي يحدث عندما تفشل أزواج الكروموسومات المتجانسة أو الكروماتيدات الشقيقة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي. يمكن أن يتسبب المشبك غير المحاذاة أو غير الكاملة ، أو خلل في جهاز المغزل الذي يسهل انتقال الكروموسوم ، في عدم الانفصال. يزداد خطر حدوث عدم الانفصال مع عمر الوالدين & # 8217.

يمكن أن يحدث عدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الأول أو الثاني ، مع نتائج مختلفة ((الشكل)). إذا فشلت الكروموسومات المتجانسة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الأول ، فإن النتيجة تكون أمشجين يفتقران إلى هذا الكروموسوم المعين واثنين من الأمشاج مع نسختين من الكروموسومات. إذا فشلت الكروماتيدات الشقيقة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الثاني ، فإن النتيجة هي مشيج واحد يفتقر إلى ذلك الكروموسوم ، واثنين من الأمشاج العادية مع نسخة كروموسوم واحدة ، ومشيج واحد مع نسختين من الكروموسوم.


أي من العبارات التالية حول عدم الانفصال صحيح؟

  1. ينتج عن عدم الارتباط فقط الأمشاج ذات الكروموسومات n + 1 أو n – 1.
  2. ينتج عدم الانفصال الذي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي الثاني في 50 بالمائة من الأمشاج الطبيعية.
  3. ينتج عن عدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي 1 أمشاج طبيعية بنسبة 50 في المائة.
  4. ينتج عدم الانفصال دائمًا أربعة أنواع مختلفة من الأمشاج.

اختلال الصيغة الصبغية

يطلق العلماء على فرد لديه العدد المناسب من الكروموسومات لنوعه euploid. في البشر ، يتوافق euploidy مع 22 زوجًا من الصبغيات الجسدية وزوج واحد من الكروموسومات الجنسية. يوصف الفرد الذي يعاني من خطأ في عدد الكروموسوم بأنه اختلال الصيغة الصبغية ، وهو مصطلح يتضمن أحادي الصبغي (يفقد كروموسومًا واحدًا) أو التثلث الصبغي (اكتساب كروموسوم غريب). تفقد ملقحات بشرية أحادية الذرة أي نسخة واحدة من جسيم جسدي تفشل دائمًا في التطور حتى الولادة لأنها تفتقر إلى الجينات الأساسية. هذا يؤكد أهمية "جرعة الجينات" في البشر. تفشل أيضًا معظم حالات التثلث الصبغي الجسدي في التطور حتى الولادة ، ومع ذلك ، فإن ازدواج بعض الكروموسومات الأصغر (13 أو 15 أو 18 أو 21 أو 22) يمكن أن يؤدي إلى نسل يبقى على قيد الحياة لعدة أسابيع إلى سنوات عديدة. يعاني الأفراد Trisomic من نوع مختلف من عدم التوازن الجيني: زيادة في جرعة الجينات. يمكن للأفراد الذين لديهم كروموسوم إضافي تخليق وفرة من المنتجات الجينية ، والتي يشفرها هذا الكروموسوم. يمكن أن تؤدي هذه الجرعة الزائدة (150 بالمائة) من جينات معينة إلى عدد من التحديات الوظيفية وغالبًا ما تحول دون التطور. التثلث الصبغي الأكثر شيوعًا بين الولادات القابلة للحياة هو كروموسوم 21 ، والذي يتوافق مع متلازمة داون. قصر القامة والأصابع المتوقفة ، تمييزات الوجه التي تشمل جمجمة عريضة ولسان كبير ، وتأخيرات كبيرة في النمو تميز الأفراد المصابين بهذا الاضطراب الوراثي. يمكننا ربط حدوث متلازمة داون بعمر الأم. من المرجح أن تحمل النساء الأكبر سنًا بأجنة تحمل النمط الجيني للتثلث الصبغي 21 ((الشكل)).


تخيل إضافة كروموسوم يؤدي إلى متلازمة داون في محاكاة الفيديو هذه.

تعدد الصبغيات

نحن نطلق على الفرد الذي لديه أكثر من العدد الصحيح من مجموعات الكروموسوم (اثنان للأنواع ثنائية الصبغيات) متعدد الصيغ الصبغية. على سبيل المثال ، فإن تخصيب بويضة ثنائية الصبغيات غير طبيعية بحيوان منوي أحادي الصيغة الصبغية من شأنه أن ينتج زيجوت ثلاثي الصبغيات. تعد الحيوانات متعددة الصيغ الصبغية نادرة للغاية ، مع وجود أمثلة قليلة فقط بين الديدان المفلطحة والقشريات والبرمائيات والأسماك والسحالي. الحيوانات متعددة الصيغ الصبغية عقيمة لأن الانقسام الاختزالي لا يمكن أن يستمر بشكل طبيعي وبدلاً من ذلك ينتج في الغالب خلايا ابنة مختلة الصيغة الصبغية لا يمكنها إنتاج بيضات ملقحة قابلة للحياة. نادرًا ما يمكن للحيوانات متعددة الصيغ الصبغية التكاثر اللاجنسي عن طريق الصبغيات الفردية ، حيث تنقسم البويضة غير المخصبة بشكل انقسامي لإنتاج ذرية. على النقيض من ذلك ، فإن تعدد الصبغيات شائع جدًا في المملكة النباتية ، وتميل النباتات متعددة الصبغيات إلى أن تكون أكبر وأكثر قوة من euploids من نوعها ((الشكل)).


عدم ارتباط كروموسوم الجنس في البشر

يُظهر البشر تأثيرات ضارة كبيرة مع التثلث الصبغي الجسدي والوحيدات. لذلك ، قد يبدو من غير المنطقي أن الإناث والذكور يمكن أن يعملوا بشكل طبيعي ، على الرغم من أنهم يحملون أعدادًا مختلفة من الكروموسوم X. بدلاً من اكتساب أو فقدان الجسيمات الذاتية ، تحدث الاختلافات في عدد الكروموسومات الجنسية بتأثيرات خفيفة نسبيًا. يحدث هذا جزئيًا بسبب تعطيل العملية الجزيئية X. في وقت مبكر من التطور ، عندما تتكون أجنة الثدييات الأنثوية من بضعة آلاف من الخلايا (نسبة إلى تريليونات الأطفال حديثي الولادة) ، يتم تعطيل كروموسوم X واحد في كل خلية عن طريق التكثيف بإحكام في بنية هادئة (نائمة) ، أو جسم بار. إن فرصة تعطيل كروموسوم X (مشتق من الأم أو الأب) في كل خلية هو أمر عشوائي ، ولكن بمجرد حدوث ذلك ، فإن جميع الخلايا المشتقة من ذلك الواحد سيكون لها نفس الكروموسوم X غير النشط أو جسم Barr. من خلال هذه العملية ، تعوض الإناث عن جرعتها الجينية المزدوجة من الكروموسوم X. في ما يسمى بقطط "صدف السلحفاة" ، نلاحظ تعطيل X الجنيني كتنوع لوني ((الشكل)). سوف تعبر الإناث غير المتجانسة لجين لون الغلاف المرتبط بـ X عن لون من لونين مختلفين للغطاء على مناطق مختلفة من الجسم ، بما يتوافق مع أي كروموسوم X يتم تعطيله في تلك المنطقة & # 8217s سلف الخلية الجنينية.


الفرد الذي يحمل عددًا غير طبيعي من الكروموسومات X سوف يعطل جميع كروموسومات X باستثناء كروموسوم X واحد في كل خلية من خلاياه. ومع ذلك ، حتى الكروموسومات X المعطلة تستمر في التعبير عن عدد قليل من الجينات ، ويجب إعادة تنشيط الكروموسومات X من أجل النضج المناسب للمبايض الأنثوية. نتيجة لذلك ، تحدث تشوهات الكروموسومات X عادةً مع عيوب عقلية وجسدية خفيفة ، فضلاً عن العقم. إذا كان الكروموسوم X غائبًا تمامًا ، فلن ينمو الفرد في الرحم.

حدد العلماء ووصف العديد من الأخطاء في عدد الكروموسومات الجنسية. الأفراد الذين لديهم ثلاثة كروموسومات X ، triplo-X ، هم من الإناث ظاهريًا لكنهم يعبرون عن تأخر في النمو وانخفاض الخصوبة. يتوافق النمط الجيني XXY ، المقابل لنوع واحد من متلازمة كلاينفيلتر ، مع الأفراد الذكور الذين لديهم خصيتين صغيرتين وأثداء متضخمة ونقص شعر الجسم. توجد أنواع أكثر تعقيدًا من متلازمة كلاينفيلتر حيث يمتلك الفرد ما يصل إلى خمسة كروموسومات إكس. في جميع الأنواع ، يخضع كل كروموسوم X باستثناء واحد إلى تعطيل للتعويض عن الجرعة الوراثية الزائدة. نرى هذا على شكل عدة أجسام بار في كل نواة خلية. متلازمة تيرنر ، التي تتميز بالنمط الجيني X0 (أي كروموسوم جنس واحد فقط) ، تتوافق مع أنثى نمط ظاهري ذات قامة قصيرة ، وجلد مكفوف في منطقة الرقبة ، وضعف السمع والقلب ، والعقم.

الازدواجية والحذف

بالإضافة إلى فقدان أو اكتساب كروموسوم كامل ، قد يتضاعف جزء الكروموسومات أو يفقد نفسه. غالبًا ما ينتج عن الازدواجية والحذف ذرية تبقى على قيد الحياة ولكنها تظهر تشوهات جسدية وعقلية. قد تندمج مقاطع الكروموسومات المضاعفة مع الكروموسومات الموجودة أو قد تكون حرة في النواة. Cri-du-chat (من الفرنسية لـ "cry of the cat") هي متلازمة تحدث مع تشوهات في الجهاز العصبي وخصائص جسدية محددة تنتج عن حذف معظم 5p (الذراع الصغيرة للكروموسوم 5) ((الشكل) ). يُصدر الأطفال الذين لديهم هذا النمط الجيني صرخة مميزة عالية النبرة يعتمد عليها اسم الاضطراب.


إعادة ترتيب الهيكلية الصبغية

تميز علماء الخلايا بالعديد من عمليات إعادة الترتيب الهيكلية في الكروموسومات ، لكن الانقلابات والانعكاسات الصبغية هي الأكثر شيوعًا. يمكننا تحديد كليهما أثناء الانقسام الاختزالي عن طريق الاقتران التكيفي للكروموسومات المعاد ترتيبها مع متماثلاتها السابقة للحفاظ على محاذاة الجينات المناسبة. إذا لم يتم توجيه الجينات الموجودة في متماثلين بشكل صحيح ، فقد يؤدي حدث إعادة التركيب إلى فقدان جينات من كروموسوم واحد واكتساب جينات على الآخر. هذا من شأنه أن ينتج أمشاج اختلال الصيغة الصبغية.

انقلابات الكروموسوم

انقلاب الكروموسوم هو انفصال ، دوران 180 درجة ، وإعادة إدخال جزء من الكروموسوم. قد تحدث الانقلابات في الطبيعة نتيجة القص الميكانيكي ، أو من العناصر القابلة للتحويل & # 8217 الفعل (تسلسلات DNA خاصة قادرة على تسهيل إعادة ترتيب مقاطع الكروموسوم بمساعدة الإنزيمات التي تقطع وتلصق تسلسل الحمض النووي). ما لم تتسبب في تعطيل تسلسل الجينات ، فإن الانقلابات تغير فقط توجه الجين ومن المرجح أن يكون لها تأثيرات خفيفة أكثر من أخطاء اختلال الصيغة الصبغية. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي التوجه الجيني المتغير إلى تغييرات وظيفية لأن منظمي التعبير الجيني يمكن أن يتحركوا خارج الموقع فيما يتعلق بأهدافهم ، مما يتسبب في مستويات شاذة من المنتجات الجينية.

يمكن أن يكون الانعكاس متمركزًا في المركز ويتضمن السنترومير أو الباري ويحدث خارج السنترومير ((الشكل)). يمكن أن يغير الانقلاب اللامركزي غير المتماثل حول السنترومير أذرع الكروموسوم & # 8217 الأطوال النسبية ، مما يجعل من السهل التعرف على هذه الانقلابات.


عندما يخضع أحد الكروموسومات المتجانسة لانقلاب ولكن الآخر لا يحدث ذلك ، يكون الفرد عبارة عن انقلاب متغاير الزيجوت. للحفاظ على المشابك نقطة بنقطة أثناء الانقسام الاختزالي ، يجب أن يشكل متماثل واحد حلقة ، ويجب أن يتشكل المتماثل الآخر حوله. على الرغم من أن هذا الهيكل يمكن أن يضمن محاذاة الجينات بشكل صحيح ، إلا أنه يفرض أيضًا على المتماثلات التمدد ويمكن أن تحدث مع مناطق المشابك غير الدقيقة ((الشكل)).


انعكاس الكروموسوم 18 ليست كل عمليات إعادة الترتيب الهيكلية للكروموسومات و # 8217 تنتج أفرادًا غير قابلين للحياة أو ضعيفين أو يعانون من العقم. في حالات نادرة ، يمكن أن يؤدي مثل هذا التغيير إلى ظهور أنواع جديدة. في الواقع ، يبدو أن الانعكاس التمهيدي في الكروموسوم 18 قد ساهم في تطور الإنسان. هذا الانقلاب غير موجود في أقرب أقربائنا الجيني ، الشمبانزي. يختلف البشر والشمبانزي من الناحية الوراثية الخلوية عن طريق الانقلابات المحيطة بالمركز على العديد من الكروموسومات وعن طريق اندماج اثنين من الكروموسومات المنفصلة في الشمبانزي والتي تتوافق مع الكروموسوم الثاني في البشر.

يعتقد العلماء أن انقلاب الكروموسوم 18 حول المركز حدث في البشر الأوائل بعد اختلافهم عن سلف مشترك مع الشمبانزي منذ ما يقرب من خمسة ملايين سنة. اقترح الباحثون الذين ميزوا هذا الانعكاس أن ما يقرب من 19000 قاعدة نيوكليوتيد قد تم تكرارها على 18p ، وتم قلب المنطقة المضاعفة وإعادة إدخالها على الكروموسوم 18 لإنسان أسلاف.

تشير المقارنة بين جينات الإنسان والشمبانزي في منطقة هذا الانقلاب إلى وجود جينين -روك 1 و USP14—المجاور لكروموسوم الشمبانزي 17 (الذي يتوافق مع الكروموسوم البشري 18) يتم وضعه بعيدًا على الكروموسوم البشري 18. هذا يشير إلى أن إحدى نقاط الانعكاس حدثت بين هذين الجينين. ومن المثير للاهتمام أن البشر والشمبانزي يعبرون عن ذلك USP14 بمستويات مميزة في أنواع خلايا محددة ، بما في ذلك الخلايا القشرية والخلايا الليفية. ربما أدى انعكاس الكروموسوم 18 في أسلاف الإنسان إلى تغيير موضع جينات معينة وإعادة ضبط مستويات تعبيرها بطريقة مفيدة. لأن كليهما روك 1 و USP14 ترميز الإنزيمات الخلوية ، أي تغيير في تعبيرها يمكن أن يغير الوظيفة الخلوية. لا نعرف كيف ساهم هذا الانقلاب في تطور البشر ، ولكن يبدو أنه عامل مهم في اختلاف البشر عن الرئيسيات الأخرى. 1

الترجمة

يحدث الإزاحة عندما ينفصل جزء من الكروموسوم ويعود إلى كروموسوم مختلف غير متماثل. يمكن أن تكون عمليات النقل حميدة أو لها تأثيرات مدمرة اعتمادًا على كيفية تغيير مواقع الجينات فيما يتعلق بالتسلسلات التنظيمية. والجدير بالذكر أن انتقالات محددة حدثت مع العديد من أنواع السرطان والفصام. تنتج عمليات النقل التبادلية من تبادل مقاطع الكروموسوم بين اثنين من الكروموسومات غير المتجانسة بحيث لا يكون هناك اكتساب أو فقدان للمعلومات الجينية ((الشكل)).


ملخص القسم

إن عدد الكروموسومات وحجمها وشكلها ونمط ربطها يجعل من السهل التعرف عليها في مخطط karyogram ويسمح بتقييم العديد من تشوهات الكروموسومات. عادة ما تكون الاضطرابات في عدد الكروموسومات ، أو اختلال الصيغة الصبغية ، قاتلة للجنين ، على الرغم من أن بعض الأنماط الجينية ثلاثية الصيغ قابلة للحياة. بسبب تعطيل X ، فإن الانحرافات في الكروموسومات الجنسية عادة ما يكون لها تأثيرات نمطية أكثر اعتدالًا. تتضمن حالات اختلال الصيغة الصبغية أيضًا الحالات التي تكرر فيها مقاطع الكروموسوم أو تحذف نفسها. قد يؤدي الانعكاس أو الإزاحة أيضًا إلى إعادة ترتيب هياكل الكروموسوم. يمكن أن يؤدي كل من هذه الانحرافات إلى تأثيرات نمطية إشكالية. نظرًا لأنها تجبر الكروموسومات على افتراض طبولوجيا غير طبيعية أثناء الانقسام الاختزالي ، غالبًا ما تحدث الانقلابات والانتقالات مع انخفاض الخصوبة بسبب احتمال عدم الانفصال.

اتصالات فنية

(شكل) أي من العبارات التالية حول عدم الانفصال صحيحة؟

  1. ينتج عن عدم الارتباط فقط الأمشاج ذات الكروموسومات n + 1 أو n – 1.
  2. ينتج عدم الانفصال الذي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي الثاني في 50 بالمائة من الأمشاج الطبيعية.
  3. ينتج عن عدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي 1 أمشاج طبيعية بنسبة 50 في المائة.
  4. ينتج عدم الانفصال دائمًا أربعة أنواع مختلفة من الأمشاج.

إستجابة مجانية

باستخدام الرسوم البيانية ، وضح كيف يمكن أن يؤدي عدم الارتباط إلى زيجوت مختل الصيغة الصبغية.

سيختلف نمط الرسم التخطيطي الدقيق يجب أن يبدو الرسم التخطيطي مثل (الشكل).

الحواشي

    Violaine Goidts et al. ، "الازدواج القطاعي المرتبط بالانعكاس البشري المحدد للكروموسوم 18: مثال آخر لتأثير الازدواج القطاعي على النمط النووي وتطور الجينوم في الرئيسيات ،" علم الوراثة البشرية. 115 (2004):116-122

قائمة المصطلحات


نتائج

منظر طبيعي لاختلال الصيغة الصبغية على مستوى ذراع الكروموسوم في سرطان البروستاتا.

تميل دراسات التسلسل من الجيل التالي اليوم إلى تسجيل مجموعات مختارة للغاية من المرضى من المراكز الطبية الأكاديمية وتفتقر إلى بيانات المتابعة الطولية. مثل هذه المتابعة طويلة الأمد لدراسة النتائج ذات الصلة سريريًا للانبثاث والوفيات الخاصة بالسرطان تتطلب غالبًا الوصول إلى المستودعات الحيوية الأرشيفية للأورام المثبتة بالفورمالين والمدمجة بالبارافين. للتغلب على هذه القيود ، قمنا بتطوير طريقة ، ملخصة في الشكل 1 ، لتحديد CNAs على مستوى ذراع الكروموسوم باستخدام بيانات النسخ على مستوى ذراع الكروموسوم المتاحة من الأنسجة الأرشيفية.

نظرة عامة على الطرق. تم تقييم اختلال الصيغة الصبغية بناءً على بيانات رقم النسخ من أطلس جينوم السرطان ، وقياس تواترها لكل ذراع كروموسوم. تم تقييم تقييم متطابق تقريبًا لاختلال الصيغة الصبغية باستخدام النسخ مقابل اختلال الصيغة الصبغية المحدد بعدد نسخ الحمض النووي ، ثم تم تطبيقه على التنميط الكامل للنسخة التي تم الحصول عليها من أورام مرضى سرطان البروستاتا من دراسة متابعة المتخصصين الصحيين ودراسة صحة الأطباء كمؤشر على النتائج السريرية طويلة المدى.

استخدمنا أولاً مجموعة أطلس جينوم السرطان (TCGA) الأولية لسرطان البروستاتا (ن = 333 الملحق SI، الجدول S1) (13) لتصور المناظر الطبيعية لخسائر ذراع الكروموسوم أو المكاسب في سرطان البروستاتا الأولي ، باستخدام بيانات تسلسل الحمض النووي. لتسهيل المقارنة اللاحقة مع نسخة الورم ، استخدمنا تعريفًا مبسطًا لاختلال الصيغة الصبغية في ذراع الكروموسوم. حددنا ذراع الكروموسوم على أنه مكتسب أو مفقود عندما يتطابق عدد الجينات CNA أو يتجاوز عدد الجينات المشفرة على ذراع الكروموسوم (الشكل 2).أ). على سبيل المثال ، يحتوي الكروموسوم 3q على 517 جينًا متسلسلًا في أورام من TCGA. لقد اعتبرنا أن هذا الذراع قد اكتسب عندما تم اكتشاف ما لا يقل عن 517 نسخة إضافية من الجينات المشفرة 3q عن طريق التسلسل.

حدوث اختلال الصيغة الصبغية في سرطان البروستاتا الأولي. (أ) اختلال الصيغة الصبغية يقاس بتعديلات رقم النسخ. تم جمع تعديلات رقم النسخ الجيني [من ، مما يشير إلى حذف متماثل الزيجوت (أو فقدان نسختين) إلى 0 ، مما يشير إلى ازدواج الصيغة الصبغية / euploidy إلى +2 ، مما يشير إلى التضخيم (أو اكتساب نسختين)] لكل ورم وذراع كروموسوم من TCGA. تم التخطيط لتوزيعات هذه المبالغ لكل ذراع ورم كروموسوم. تشير الملصقات إلى عدد الجينات لكل ذراع كروموسوم. تم تعريف مجاميع عدد النسخ التي كانت أكثر تطرفًا من عدد الجينات على أنها مكاسب ذراع كروموسوم (أصفر) وخسائر (زرقاء). (ب) نسب الأورام ذات أذرع الكروموسوم المكتسبة (الصفراء) أو المفقودة (الزرقاء). يتم رسم أذرع الكروموسوم التي تحتوي على أكثر من 5٪ من التعديلات. ارى الملحق SIS1 لتعديلات رقم النسخ في جميع أذرع الكروموسومات. (ج) اختلال الصيغة الصبغية كما هو متوقع من نسخة الورم (TCGA). الظاهر هو توزيع مجموع مستويات التعبير عن الرنا المرسال لكل ورم ، المقيسة في SDs ، لكل ذراع كروموسوم. يتم تمييز المكاسب المتوقعة لذراع الكروموسوم (الأصفر) والخسائر (الزرقاء).

لم يتم توزيع تغييرات ذراع الكروموسوم في الأورام من TCGA بشكل عشوائي عبر الكروموسومات (الشكل 2).ب). تمشيا مع دراسات CNA البؤري في سرطان البروستاتا (4 ، 14 –16) ، لاحظنا الخسائر الأكثر شيوعًا في كروموسوم الذراع 8p (36 ٪ من جميع الأورام) والمكاسب الأكثر شيوعًا عند 8q (24 ٪). من 41 ذراعا كروموسوم مع عدد كاف من الجينات المحددة كميا (الملحق SI، الشكل S1) ، 16 لديه تغيرات حدثت في 5٪ أو أكثر من الأورام (الشكل 2ب). ثلاثة وعشرون بالمائة من الأورام الأولية تحتوي على خمسة أو أكثر من أذرع الكروموسومات التي تم تغييرها (فقدت أو اكتسبت الشكل 3)أ).

ملامح أورام اختلال الصيغة الصبغية. (أ) عدد أذرع الكروموسوم المتغيرة في سرطان البروستاتا الأولي من TCGA ، تقاس باستخدام أرقام النسخ ، بشكل عام ، وبدرجة جليسون. (ب) تحليل التمييز للتنبؤ باختلال الصيغة الصبغية (خمسة أو أكثر من أذرع الكروموسوم المتغيرة) باستخدام النسخ (الخط الأصفر) مقارنة بالصدفة العشوائية (الخط الرمادي). تشير المساحة الأكبر أسفل المنحنى إلى أداء أفضل. (ج) عدد أذرع الكروموسوم المتغيرة المتوقعة والتعبير عن علامة انتشار الخلايا Ki-67 في الأورام من HPFS و PHS.

النسخ كمقياس لاختلال الصيغة الصبغية.

طبقنا المعلومات التي تم الحصول عليها من خلال تحليل الحمض النووي للورم من TCGA إلى نسخة الورم من TCGA. هنا ، استغلنا الملاحظة القائلة بأن الترنسكريبتوم يعكس DNA CNAs ، خاصة عند النظر في CNAs الكبيرة (11 ، 17 –19). لقد حددنا المكاسب والخسائر على مستوى ذراع الكروموسوم على مستوى النسخ مسبقًا ، باستخدام نفس الخوارزمية المستخدمة في تحليل رقم نسخ الحمض النووي. لخصنا مستويات التعبير الجيني الطبيعي لجميع الجينات على ذراع الكروموسوم لكل ورم (الشكل 2).ج). حددنا أذرع الكروموسوم على أنها مفقودة أو مكتسبة إذا كان مجموع مستويات التعبير لكل ذراع كروموسوم أكثر تطرفًا من القطع الكمي الخاص بذراع الكروموسوم والذي يتوافق مع الكمية التي تشمل الأورام التي تم تحديدها على أنها تؤوي زيادة أو خسارة على مستوى الذراع في تحليل رقم نسخ الحمض النووي. بسبب التطبيع ، كان لجميع الجينات أوزان متساوية في هذا التحليل ، مما يضمن أن النتائج ليست مدفوعة بعدد قليل من الجينات المعبر عنها بشكل كبير.

قمنا بتقييم مدى توافق توقع اختلال الصيغة الصبغية من النسخة النصية مع عدم توازن الصبغيات المقاس بناءً على CNA. كما كان متوقعًا ، لم يكن الفصل البصري للأورام التي تحتوي على مكاسب أو خسائر في أذرع كروموسوم معينة من تلك التي ليس لها تمييزًا على مستوى النسخ (الشكل 2).ج) كما في مستوى رقم نسخ الحمض النووي (الشكل 2أ).ومع ذلك ، عند تقييم المنطقة الواقعة تحت منحنى تشغيل المستقبل (AUC) ، حيث يشير 0.5 إلى فرصة عشوائية و 1.0 يشير إلى تمييز مثالي ، فإن العدد المتوقع لتعديلات الكروموسوم على أساس خوارزمية النسخ كان له AUC قدره 0.83 [95 ٪ فاصل الثقة (CI) ، 0.78 إلى 0.87] لاكتشاف أي اختلال في الصيغة الصبغية بناءً على بيانات رقم النسخ (الملحق SI، التين. S2أ) و 0.87 (95٪ CI ، 0.83 إلى 0.91) للكشف عن خمسة أو أكثر من تعديلات ذراع الكروموسوم (الشكل 3)ب). خمسة أو أكثر من أذرع الكروموسومات المتغيرة التي تم التنبؤ بها من نسخة النسخ لديها حساسية 67 ٪ (95 ٪ CI ، 55 إلى 78 ٪) وخصوصية 83 ٪ (95 ٪ CI ، 78 إلى 87 ٪) لتصنيف هذا المدى من اختلال الصيغة الصبغية بشكل صحيح في مستوى رقم نسخ الحمض النووي. كما هو متوقع ، زادت الاختلافات المطلقة بين المقياسين لأعداد أعلى من أذرع الكروموسوم المتغيرة ، ومع ذلك فإن التنبؤات المستندة إلى الرنا المرسال لم تبالغ في تقدير درجات اختلال الصيغة الصبغية المقاسة ولا تقلل من شأنها بشكل منهجي (الملحق SI، التين. S2ب).

بعد أن أنشأنا طريقة لاكتشاف المكاسب والخسائر على مستوى ذراع الكروموسوم في بيانات التعبير الجيني ، طبقنا الخوارزمية لتحديد اختلالات الصبغيات على مستوى ذراع الكروموسوم في 404 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بسرطان البروستاتا الأولي والذين كانوا مشاركين في دراسة متابعة المهنيين الصحيين (HPFS) ) ودراسة صحة الأطباء (PHS) (الجدول 1) (20 × 22). أنماط تغيرات ذراع الكروموسوم في HPFS و PHS (الملحق SI، الشكل S3) كانت مشابهة لـ TCGA (الشكل 2ج).

خصائص مرضى سرطان البروستاتا من دراسة متابعة المهنيين الصحيين ودراسة صحة الأطباء

ملامح سرطان البروستاتا اختلال الصيغة الصبغية.

لفهم ما إذا كانت مجموعات فرعية من سرطانات البروستاتا تحتوي على اختلال في الصيغة الصبغية أكبر ، قمنا بتقييم السمات النسيجية والجزيئية المرتبطة باختلال الصيغة الصبغية. يعتمد تصنيف كثير من مخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا والبيولوجيا على درجة جليسون ، وهي المقياس النسيجي القياسي لإلغاء التمايز في سرطان البروستاتا. تتراوح درجات جليسون بشكل عام من الأورام الأقل عدوانية مع الدرجة 6 (النمط 3 + 3) إلى الأورام شديدة العدوانية مع درجات تصل إلى 10 (النمط 5 + 5) وهي مؤشر قوي على معدل وفيات سرطان البروستاتا ، خاصة عند المراجعة المركزية كما هو الحال في جميع أتباعنا (23). الأورام ذات الدرجات الأعلى من جليسون كانت لها درجات اختلال في الصيغة الصبغية أعلى بشكل ملحوظ في المجموعات الثلاث (الشكل 3).أ و الملحق SI، الشكل S4).

ما يقرب من نصف سرطانات البروستاتا تحتوي على اندماج جيني بين الجين الذي ينظمه الأندروجين تمبرس 2 و ال أرج الجين الورمي ، وهو حدث وراثي مبكر ذو مسببات مميزة تحدد كيفية تأثير العوامل البيولوجية وعوامل نمط الحياة على تسرطن البروستاتا (24 ، 25). تمشيا مع الملاحظات في دراسات أخرى (14 ، 15) ، كانت أنماط تغيرات الكروموسوم متشابهة بشكل عام بين الأورام الموجبة للاندماج والأورام السلبية الاندماج (الملحق SI، تين. S5 و S6). أرج لم تكن القطع الكمية الخاصة بالحالة ضرورية لتحسين التنبؤ باختلال الصيغة الصبغية من النسخة (الملحق SI، الشكل S7).

قمنا بتقييم العواقب المحتملة لاختلال الصيغة الصبغية في أورام البروستاتا. لاحظنا وجود ارتباط خطي معتدل بين درجات اختلال الصيغة الصبغية وعلامة الانتشار Ki-67 في الأورام من HPFS و PHS (الشكل 3).ج ص = 0.15 95٪ CI ، 0.03 إلى 0.26) ومع MKI67 مرنا (ترميز البروتين Ki-67) في الأورام من TCGA (الملحق SI، التين. S8أ ص = 0.27 95٪ CI ، 0.17 إلى 0.37). لم ينخفض ​​موت الخلايا المبرمج كما تم قياسه بواسطة مؤشر TUNEL في الأورام ذات المستويات العالية من اختلال الصيغة الصبغية (الملحق SI، التين. S8ب ص = −0.01 95٪ CI ، −0.13 إلى 0.12). تشير ملاحظاتنا معًا إلى أنه على الرغم من أن اختلال الصيغة الصبغية يعيق تكاثر الخلايا في الخلايا الأولية ، فبمجرد وصول خلايا البروستاتا إلى حالة الأورام ، يرتبط عدم توازن الصبغيات بإمكانية التكاثر المتزايدة بشكل متواضع.

اختلال الصيغة الصبغية وسرطان البروستاتا القاتل خلال المتابعة طويلة الأمد.

على مدى متابعة متوسطها 15.3 سنة ، ارتبطت زيادة اختلال الصيغة الصبغية للورم ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا المميت في كل من HPFS و PHS (الجدول 2). حتى عند ضبط المتغيرات المشتركة الأساسية ، زاد خطر الإصابة بأمراض مميتة بنسبة 10٪ (95٪ CI ، 2 إلى 18٪) لكل ذراع كروموسوم إضافي مفقود أو مكتسب. مقارنة بالأورام دون اختلال الصيغة الصبغية المتوقع ولكن بنفس درجة غليسون ، فإن هؤلاء 23٪ من المرضى الذين لديهم خمسة أو أكثر من أذرع الكروموسومات المتغيرة في أورامهم لديهم احتمالات أعلى بخمسة أضعاف للإصابة بمرض مميت مقارنة مع أولئك الذين ليس لديهم اختلال في الصيغة الصبغية [نسبة الأرجحية (OR) ، 5.34 95 ٪ CI ، 2.18 إلى 13.1 الشكل 4 والجدول 2]. لم يؤد ضبط مستويات مستضد البروستاتا النوعي (PSA) في وقت التشخيص والمرحلة السريرية وطريقة العلاج إلى إضعاف الارتباطات بشكل كبير (الجدول 2) ، ولم يتم تعديل المرحلة المرضية بين المرضى الذين عولجوا باستئصال البروستاتا (النتائج غير معروضة). حتى بين المرضى الذين يعانون من أورام جليسون 8-10 عالية الخطورة ، فإن درجة اختلال الصيغة الصبغية للورم تنبئ بمرض مميت في المستقبل (الجدول 2). ومن المثير للاهتمام ، أنه كان هناك اقتراح بأن اختلال الصيغة الصبغية مرتبط بالفتك بين المرضى الذين يعانون من أورام ذات درجات منخفضة من جليسون (≤3 + 4) ومع ذلك ، كما هو متوقع بسبب العدد المحدود من الأحداث ، كانت هذه التقديرات غير دقيقة (الجدول 2). من الجدير بالذكر أن 58٪ من الأورام التي حصلت على درجة غليسون 6 لديها درجة ما من اختلال الصيغة الصبغية (الملحق SI، الجدول S1). نادرًا ما تنتقل الأورام ذات الدرجات المنخفضة من جليسون (23) ، مما يشير إلى أن التغييرات في عدد نسخ الجينات الموجودة على الكروموسومات المختلة الصبغيات تؤدي إلى مرض مميت بطرق أخرى. لم تكن دراستنا كبيرة بما يكفي لتقييم كيفية اختلاف ارتباط اختلال الصيغة الصبغية وسرطان البروستاتا المميت بين الأورام المصابة. TMPRSS2: أرج وأولئك الذين ليس لديهم.

توقع اختلال الصيغة الصبغية من نسخة الورم وخطر الإصابة بسرطان البروستاتا المميت خلال المتابعة طويلة الأمد في دراسة متابعة خبراء الصحة ودراسة صحة الأطباء

مرض اختلال الصيغة الصبغية ومميت. تنبأ اختلال الصيغة الصبغية من نسخة الورم عند تشخيص السرطان (في الفئات) ونسب الأرجحية (مع 95٪ CIs) للأمراض الفتاكة (النقائل والوفاة من سرطان البروستاتا) على متابعة طويلة الأمد ، مع تعديلها حسب العمر عند تشخيص السرطان ، السنة التقويمية من تشخيص السرطان ، ودرجة جليسون.

لتقييم ما إذا كان التنميط الكامل للتعبير عن النسخة الكاملة ضروريًا أو ما إذا كان من الممكن أيضًا إجراء التنبؤ على أساس اختلال الصيغة الصبغية باستخدام لوحة محدودة من الجينات ، قمنا بتقييم الاختلاف في التعبيرات المتوسطة بين أذرع الكروموسوم الأكثر اكتسابًا أو حذفًا ، 8q و 8 p. ارتبط هذا الإجراء بمرض مميت (الملحق SI، الجدول S2) ، على الرغم من أنها أقل قوة من النتيجة الإجمالية لاختلال الصيغة الصبغية. ارتبطت نتيجة اختلال الصيغة الصبغية بمرض قاتل يتجاوز الفرق بين متوسطي 8q و 8p (الملحق SI، الجدول S2) ، مما يشير إلى أن التقييم الكامل لاختلال الصيغة الصبغية عبر جميع الكروموسومات هو أكثر إفادة.

أخيرًا ، سألنا ما إذا كان ارتباط اختلال الصيغة الصبغية وسرطان البروستاتا المميت كان مدفوعًا بشكل رئيسي بعدد محدود من الأحداث الجينية البؤرية التي تؤثر على مثبطات الورم أو الجينات المسرطنة. على سبيل المثال ، قمنا بتقييم فقدان مثبط الورم PTEN مقارنة بفقدان ذراع الكروموسوم 10q ، والذي يحتوي على PTEN المكان. من المعروف أن فقدان PTEN يرتبط بالتشخيص الأسوأ لسرطان البروستاتا ، بما في ذلك في مجموعاتنا (24). تميل الخسارة المتوقعة لـ 10q وخسارة PTEN إلى الظهور معًا ، ولكن ليس بطريقة حتمية (الملحق SI، الجدول S3). ارتبط كل من فقدان بروتين PTEN وفقدان 10q بشكل فردي بمرض مميت ، ولم تتغير الارتباطات إلا بشكل طفيف عند التعديل المتبادل لخسارة 10q وخسارة PTEN (أو لخسارة 10q ، 3.14 95٪ CI ، 1.13 إلى 8.75 أو لخسارة PTEN ، 1.97 95٪ CI ، 1.04 إلى 3.73). وبالمثل ، فإن ارتباط الكسب 8q والمرض المميت كان ضعيفًا بشكل طفيف عند تعديل الجينات 8q MYC أو SQLE (الملحق SI، الجدول S3) ، على الرغم من عدم وجود بروتين MYC ولا MYC ارتبط تعبير mRNA بمرض مميت في مجموعاتنا (26). يشير هذا إلى أن الجينات المفردة التي تتغير كثيرًا في السرطان لا يمكنها تفسير ارتباط تغيرات ذراع الكروموسوم بمرض مميت. بدلاً من ذلك ، تشير بياناتنا إلى أن الجينات المتعددة الموجودة على أذرع الكروموسوم المختل الصيغة الصبغية تؤدي إلى مرض مميت. سيكون التعرف عليهم أمرًا بالغ الأهمية لفهم تطور سرطان البروستاتا وتوفير أهداف جديدة للتدخل العلاجي.


الأساس الكروموسومي للاضطرابات الوراثية

يمكن أن تنشأ الاضطرابات الموروثة عندما تتصرف الكروموسومات بشكل غير طبيعي أثناء الانقسام الاختزالي. يمكن تقسيم اضطرابات الكروموسومات إلى فئتين: الشذوذ في عدد الكروموسومات وإعادة الترتيب البنيوي للكروموسومات. نظرًا لأنه حتى الأجزاء الصغيرة من الكروموسومات يمكن أن تمتد عبر العديد من الجينات ، فإن الاضطرابات الصبغية تكون دراماتيكية مميزة وغالبًا ما تكون قاتلة.

تحديد الكروموسومات

يشكل عزل الكروموسومات ومراقبتها المجهري أساس علم الوراثة الخلوية وهي الطريقة الأساسية التي يكتشف الأطباء من خلالها تشوهات الكروموسومات في البشر. أ النمط النووي هو عدد ومظهر الكروموسومات ، ويتضمن طولها ونمط النطاقات وموضع السنترومير. للحصول على عرض للنمط النووي للفرد ، يقوم علماء الخلايا بتصوير الكروموسومات ثم قص كل كروموسوم ولصقه في مخطط ، أو كاريوجرام، المعروف أيضًا باسم إيديوغرام ([رابط]).

في نوع معين ، يمكن تحديد الكروموسومات من خلال عددها وحجمها وموضع السنترومير ونمط النطاقات. في النمط النووي البشري ، جسيمات جسمية أو "كروموسومات الجسم" (كل الكروموسومات غير الجنسية) يتم تنظيمها بشكل عام بترتيب تقريبي للحجم من الأكبر (كروموسوم 1) إلى الأصغر (كروموسوم 22). الكروموسومات X و Y ليستا جسمية. ومع ذلك ، فإن الكروموسوم 21 هو في الواقع أقصر من الكروموسوم 22. وقد تم اكتشاف هذا بعد تسمية متلازمة داون بالتثلث الصبغي 21 ، مما يعكس كيف ينتج هذا المرض عن امتلاك كروموسوم 21 إضافي (ثلاثة في المجموع). لعدم الرغبة في تغيير اسم هذا المرض المهم ، احتفظ الكروموسوم 21 بترقيمه ، على الرغم من وصفه لأقصر مجموعة من الكروموسومات. يمكن تحديد "أذرع" الكروموسوم المنبثقة من أي من طرفي السنترومير على أنها قصيرة أو طويلة ، اعتمادًا على أطوالها النسبية. يتم اختصار الذراع القصيرة ص (لـ "صغير") ، في حين يتم اختصار الذراع الطويلة ف (لأنه يتبع "p" أبجديًا). يتم تقسيم كل ذراع بشكل إضافي ويشار إليها برقم. باستخدام نظام التسمية هذا ، يمكن وصف المواقع على الكروموسومات باستمرار في الأدبيات العلمية.

يستخدم علماء الوراثة Karyograms لتحديد الانحرافات الصبغية على الرغم من الإشارة إلى مندل على أنه "أبو علم الوراثة الحديث" ، فقد أجرى تجاربه بدون أي من الأدوات التي يستخدمها علماء الوراثة اليوم بشكل روتيني. إحدى هذه التقنيات الخلوية القوية هي التنميط النووي ، وهي طريقة يمكن من خلالها التعرف على السمات التي تتميز بالتشوهات الصبغية من خلية واحدة. لمراقبة النمط النووي للفرد ، يتم أولاً جمع خلايا الشخص (مثل خلايا الدم البيضاء) من عينة الدم أو الأنسجة الأخرى. في المختبر ، يتم تحفيز الخلايا المعزولة لبدء الانقسام النشط. ثم يتم تطبيق مادة كيميائية تسمى الكولشيسين على الخلايا لاحتجاز الكروموسومات المكثفة في الطور الطوري. ثم يتم تصنيع الخلايا لتنتفخ باستخدام محلول ناقص التوتر بحيث تتباعد الكروموسومات. أخيرًا ، يتم الاحتفاظ بالعينة في مثبت ويتم تطبيقها على شريحة.

يقوم عالم الوراثة بعد ذلك بتلطيخ الكروموسومات بأحد الأصباغ المتعددة لتصور أفضل لأنماط النطاقات المتميزة والقابلة للتكاثر لكل زوج كروموسوم. بعد التلوين ، يتم عرض الكروموسومات باستخدام مجهر المجال الساطع. اختيار البقعة الشائع هو بقعة جيمسا. ينتج عن تلطيخ Giemsa ما يقرب من 400-800 نطاق (من الحمض النووي الملفوف بإحكام والبروتينات المكثفة) مرتبة على طول جميع أزواج الكروموسومات الـ 23 التي يمكن لعالم الوراثة المتمرس تحديد كل نطاق. بالإضافة إلى أنماط النطاقات ، يتم تحديد الكروموسومات بشكل أكبر على أساس الحجم وموقع السنترومير. للحصول على التصوير الكلاسيكي للنمط النووي حيث يتم محاذاة أزواج الكروموسومات المتجانسة بالترتيب العددي من الأطول إلى الأقصر ، يحصل عالم الوراثة على صورة رقمية ، ويحدد كل كروموسوم ، ويرتب الكروموسومات يدويًا في هذا النمط ([رابط]).

في أبسط صوره ، قد يكشف مخطط karyogram عن تشوهات وراثية يكون فيها الفرد لديه عدد كبير جدًا أو قليل جدًا من الكروموسومات لكل خلية. ومن الأمثلة على ذلك متلازمة داون ، والتي يتم تحديدها بواسطة نسخة ثالثة من الكروموسوم 21 ، ومتلازمة تيرنر ، والتي تتميز بوجود كروموسوم X واحد فقط في النساء بدلاً من الكروموسوم العاديين. يمكن لعلماء الوراثة أيضًا تحديد عمليات الحذف الكبيرة أو عمليات إدخال الحمض النووي. على سبيل المثال ، يتم تحديد متلازمة جاكوبسن - التي تتضمن سمات وجه مميزة بالإضافة إلى عيوب القلب والنزيف - عن طريق حذف الكروموسوم 11. وأخيرًا ، يمكن للنمط النووي تحديد الترجمة، والتي تحدث عندما ينكسر جزء من المادة الوراثية من كروموسوم واحد ويعيد الارتباط بكروموسوم آخر أو بجزء مختلف من نفس الكروموسوم. تتورط الانتقالات في بعض أنواع السرطان ، بما في ذلك ابيضاض الدم النقوي المزمن.

خلال حياة مندل ، كان الميراث مفهومًا مجردًا لا يمكن الاستدلال عليه إلا من خلال أداء تقاطعات ومراقبة السمات التي يعبر عنها النسل. من خلال مراقبة مخطط karyogram ، يمكن لعلماء الوراثة اليوم تصور التركيب الكروموسومي للفرد لتأكيد أو توقع التشوهات الجينية في النسل ، حتى قبل الولادة.

اضطرابات في عدد الكروموسوم

من بين جميع الاضطرابات الصبغية ، فإن التشوهات في عدد الكروموسومات هي الأكثر وضوحًا من خلال مخطط karyogram. تشمل اضطرابات عدد الكروموسومات تكرار أو فقدان الكروموسومات بأكملها ، بالإضافة إلى التغيرات في عدد المجموعات الكاملة من الكروموسومات. هم سبب عدم الانفصال، والذي يحدث عندما تفشل أزواج من الكروموسومات المتجانسة أو الكروماتيدات الشقيقة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي. يمكن أن يتسبب المشبك غير المحاذي أو غير المكتمل ، أو خلل في جهاز المغزل الذي يسهل انتقال الكروموسوم ، في عدم الانفصال. يزداد خطر حدوث عدم الانفصال مع تقدم عمر الوالدين.

يمكن أن يحدث عدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الأول أو الثاني ، مع نتائج مختلفة ([رابط]). إذا فشلت الكروموسومات المتجانسة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الأول ، فإن النتيجة تكون أمشجين يفتقران إلى ذلك الكروموسوم المحدد واثنين من الأمشاج مع نسختين من الكروموسوم. إذا فشلت الكروماتيدات الشقيقة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي الثاني ، فإن النتيجة هي مشيج واحد يفتقر إلى ذلك الكروموسوم ، واثنين من الأمشاجات العادية مع نسخة واحدة من الكروموسوم ، ومشيج واحد مع نسختين من الكروموسوم.

أي من العبارات التالية حول عدم الانفصال صحيح؟

  1. ينتج عن عدم الارتباط فقط الأمشاج ذات الكروموسومات n + 1 أو n – 1.
  2. ينتج عدم الانفصال الذي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي الثاني في 50 بالمائة من الأمشاج الطبيعية.
  3. ينتج عن عدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي 1 أمشاج طبيعية بنسبة 50 في المائة.
  4. ينتج عدم الانفصال دائمًا أربعة أنواع مختلفة من الأمشاج.

اختلال الصيغة الصبغية

يتم استدعاء الفرد الذي لديه العدد المناسب من الكروموسومات لأنواعه euploid في البشر ، يتوافق euploidy مع 22 زوجًا من الصبغيات الجسدية وزوج واحد من الكروموسومات الجنسية. يوصف الفرد الذي لديه خطأ في عدد الكروموسوم بأنه اختلال الصيغة الصبغية، وهو مصطلح يتضمن أحادي (فقدان كروموسوم واحد) أو التثلث الصبغي (اكتساب كروموسوم دخيل). تفقد ملقحات بشرية أحادية الذرة أي نسخة واحدة من جسيم جسدي تفشل دائمًا في التطور حتى الولادة لأنها تفتقر إلى الجينات الأساسية. هذا يؤكد أهمية "جرعة الجينات" في البشر. تفشل معظم حالات التثلث الصبغي الجسدي أيضًا في التطور حتى الولادة ، ومع ذلك ، فإن ازدواج بعض الكروموسومات الأصغر (13 أو 15 أو 18 أو 21 أو 22) يمكن أن يؤدي إلى نسل يبقى على قيد الحياة لعدة أسابيع إلى سنوات عديدة. يعاني الأفراد Trisomic من نوع مختلف من عدم التوازن الجيني: زيادة في جرعة الجينات. يمكن للأفراد الذين لديهم كروموسوم إضافي تخليق وفرة من المنتجات الجينية المشفرة بواسطة هذا الكروموسوم. يمكن أن تؤدي هذه الجرعة الزائدة (150 بالمائة) من جينات معينة إلى عدد من التحديات الوظيفية وغالبًا ما تحول دون التطور. التثلث الصبغي الأكثر شيوعًا بين الولادات القابلة للحياة هو كروموسوم 21 ، والذي يتوافق مع متلازمة داون. يتميز الأفراد المصابون بهذا الاضطراب الوراثي بقصر القامة وتقزم الأصابع ، وتمييزات الوجه التي تشمل جمجمة عريضة ولسان كبير ، وتأخيرات كبيرة في النمو. يرتبط حدوث متلازمة داون بعمر الأم ، فمن المرجح أن تحمل النساء الأكبر سنًا بأجنة تحمل النمط الجيني للتثلث الصبغي 21 ([رابط]).

تصور إضافة كروموسوم يؤدي إلى متلازمة داون في محاكاة الفيديو هذه.

تعدد الصبغيات

يتم استدعاء الفرد الذي لديه أكثر من العدد الصحيح من مجموعات الكروموسوم (اثنان للأنواع ثنائية الصبغيات) متعدد الصيغ الصبغية. على سبيل المثال ، فإن إخصاب بويضة ثنائية الصبغيات غير طبيعية بحيوان منوي أحادي الصبغية من شأنه أن ينتج عنه زيجوت ثلاثي الصبغيات. تعد الحيوانات متعددة الصيغ الصبغية نادرة للغاية ، مع وجود أمثلة قليلة فقط بين الديدان المفلطحة والقشريات والبرمائيات والأسماك والسحالي. الحيوانات متعددة الصيغ الصبغية عقيمة لأن الانقسام الاختزالي لا يمكن أن يستمر بشكل طبيعي وبدلاً من ذلك ينتج في الغالب خلايا ابنة مختلة الصيغة الصبغية لا يمكنها إنتاج بيضات ملقحة قابلة للحياة. نادرًا ما يمكن للحيوانات متعددة الصيغ الصبغية التكاثر اللاجنسي عن طريق الصبغيات الفردية ، حيث تنقسم البويضة غير المخصبة بشكل انقسامي لإنتاج ذرية. على النقيض من ذلك ، فإن تعدد الصبغيات شائع جدًا في المملكة النباتية ، وتميل النباتات متعددة الصبغيات إلى أن تكون أكبر وأكثر قوة من euploids من نوعها ([رابط]).

عدم ارتباط كروموسوم الجنس في البشر

يُظهر البشر تأثيرات ضارة كبيرة مع التثلث الصبغي الجسدي والوحيدات. لذلك ، قد يبدو من غير المنطقي أن الإناث والذكور يمكن أن يعملوا بشكل طبيعي ، على الرغم من أنهم يحملون أعدادًا مختلفة من الكروموسوم X. بدلاً من اكتساب أو فقدان الجسيمات الذاتية ، ترتبط الاختلافات في عدد الكروموسومات الجنسية بتأثيرات خفيفة نسبيًا. يحدث هذا جزئيًا بسبب عملية جزيئية تسمى X تعطيل. في وقت مبكر من التطور ، عندما تتكون أجنة الثدييات الأنثوية من بضعة آلاف من الخلايا (نسبة إلى تريليونات الأطفال حديثي الولادة) ، يتم تعطيل كروموسوم X واحد في كل خلية عن طريق التكثيف بإحكام في بنية هادئة (نائمة) تسمى جسم بار. تكون فرصة تعطيل كروموسوم X (مشتق من الأم أو الأب) في كل خلية عشوائية ، ولكن بمجرد حدوث التعطيل ، ستحتوي جميع الخلايا المشتقة من ذلك الشخص على نفس الكروموسوم X غير النشط أو جسم Barr. من خلال هذه العملية ، تعوض الإناث عن جرعتها الجينية المزدوجة من الكروموسوم X. في ما يسمى بقطط "صدف السلحفاة" ، لوحظ تعطيل X الجنيني كتنوع في اللون ([رابط]). سوف تعبر الإناث غير المتجانسة لجين لون الغلاف المرتبط بـ X عن لون من لونين مختلفين للغطاء على مناطق مختلفة من الجسم ، بما يتوافق مع أي كروموسوم X غير نشط في سلف الخلية الجنينية في تلك المنطقة.

الفرد الذي يحمل عددًا غير طبيعي من الكروموسومات X سوف يعطل جميع كروموسومات X باستثناء كروموسوم X واحد في كل خلية من خلاياه.ومع ذلك ، حتى الكروموسومات X المعطلة تستمر في التعبير عن عدد قليل من الجينات ، ويجب إعادة تنشيط الكروموسومات X من أجل النضج المناسب للمبايض الأنثوية. نتيجة لذلك ، ترتبط تشوهات الكروموسومات X عادةً بعيوب عقلية وجسدية خفيفة ، فضلاً عن العقم. إذا كان الكروموسوم X غائبًا تمامًا ، فلن ينمو الفرد في الرحم.

تم توصيف العديد من الأخطاء في عدد الكروموسومات الجنسية. الأفراد الذين لديهم ثلاثة كروموسومات X ، يطلق عليهم triplo-X ، هم من الإناث ظاهريًا ولكنهم يعبرون عن تأخر في النمو وانخفاض الخصوبة. يتوافق النمط الجيني XXY ، المقابل لنوع واحد من متلازمة كلاينفيلتر ، مع الأفراد الذكور الذين لديهم خصيتين صغيرتين وأثداء متضخمة ونقص شعر الجسم. توجد أنواع أكثر تعقيدًا من متلازمة كلاينفيلتر حيث يمتلك الفرد ما يصل إلى خمسة كروموسومات إكس. في جميع الأنواع ، يخضع كل كروموسوم X باستثناء واحد إلى تعطيل للتعويض عن الجرعة الوراثية الزائدة. يمكن رؤية هذا على أنه عدة أجسام بار في كل نواة خلية. متلازمة تيرنر ، التي تتميز بالنمط الجيني X0 (أي كروموسوم جنس واحد فقط) ، تتوافق مع أنثى نمط ظاهري ذات قامة قصيرة ، وجلد مكفوف في منطقة الرقبة ، وضعف السمع والقلب ، والعقم.

الازدواجية والحذف

بالإضافة إلى فقدان أو اكتساب كروموسوم كامل ، قد يتم تكرار أو فقد جزء الكروموسومات. غالبًا ما ينتج عن الازدواجية والحذف ذرية تبقى على قيد الحياة ولكنها تظهر تشوهات جسدية وعقلية. قد تندمج مقاطع الكروموسومات المضاعفة مع الكروموسومات الموجودة أو قد تكون حرة في النواة. Cri-du-chat (من الفرنسية لـ "cry of the cat") هي متلازمة مرتبطة بخلل في الجهاز العصبي وميزات جسدية يمكن تحديدها تنتج عن حذف معظم 5p (الذراع الصغيرة للكروموسوم 5) ([رابط] ). يُصدر الأطفال الذين لديهم هذا النمط الجيني صرخة مميزة عالية النبرة يعتمد عليها اسم الاضطراب.

إعادة ترتيب الهيكلية الصبغية

تميز علماء الخلايا بالعديد من عمليات إعادة الترتيب الهيكلية في الكروموسومات ، لكن الانقلابات والانعكاسات الصبغية هي الأكثر شيوعًا. يتم تحديد كلاهما خلال الانقسام الاختزالي عن طريق الاقتران التكيفي للكروموسومات المعاد ترتيبها مع متماثلاتها السابقة للحفاظ على محاذاة الجينات المناسبة. إذا لم يتم توجيه الجينات المحمولة على متماثلين بشكل صحيح ، فقد يؤدي حدث إعادة التركيب إلى فقدان جينات من كروموسوم واحد واكتساب جينات على الآخر. هذا من شأنه أن ينتج أمشاج اختلال الصيغة الصبغية.

انقلابات الكروموسوم

أ انقلاب الكروموسوم هو انفصال ، دوران 180 درجة ، وإعادة إدخال جزء من الكروموسوم. قد تحدث الانقلابات في الطبيعة نتيجة القص الميكانيكي ، أو من تأثير العناصر القابلة للنقل (تسلسلات الحمض النووي الخاصة القادرة على تسهيل إعادة ترتيب مقاطع الكروموسوم بمساعدة الإنزيمات التي تقطع وتلصق تسلسل الحمض النووي). ما لم تعطل تسلسل الجينات ، فإن الانقلابات تغير فقط اتجاه الجينات ومن المرجح أن يكون لها تأثيرات خفيفة أكثر من أخطاء اختلال الصيغة الصبغية. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي التوجه الجيني المتغير إلى تغييرات وظيفية لأن منظمات التعبير الجيني يمكن نقلها من مكانها فيما يتعلق بأهدافها ، مما يتسبب في مستويات شاذة من المنتجات الجينية.

يمكن أن يكون الانقلاب حول المركز وتشمل السنترومير ، أو متعلق بالمركز وتحدث خارج السنترومير ([رابط]). يمكن أن يؤدي الانعكاس المحيطي غير المتماثل حول السنترومير إلى تغيير الأطوال النسبية لأذرع الكروموسوم ، مما يجعل من السهل التعرف على هذه الانقلابات.

عندما يخضع أحد الكروموسومات المتجانسة لانقلاب ولكن الآخر لا يحدث ذلك ، يتم وصف الفرد بأنه انعكاس متغاير الزيجوت. للحفاظ على المشابك نقطة بنقطة أثناء الانقسام الاختزالي ، يجب أن يشكل متماثل واحد حلقة ، ويجب أن يتشكل المتماثل الآخر حوله. على الرغم من أن هذا الهيكل يمكن أن يضمن محاذاة الجينات بشكل صحيح ، إلا أنه يفرض أيضًا على المتماثلات التمدد ويمكن أن ترتبط بمناطق المشابك غير الدقيقة ([رابط]).

انعكاس الكروموسوم 18 ليست كل عمليات إعادة الترتيب الهيكلية للكروموسومات تنتج أفرادًا غير قابلين للحياة أو يعانون من ضعف أو عقيم. في حالات نادرة ، يمكن أن يؤدي مثل هذا التغيير إلى تطور نوع جديد. في الواقع ، يبدو أن الانعكاس التمهيدي في الكروموسوم 18 قد ساهم في تطور البشر. هذا الانقلاب غير موجود في أقرب أقربائنا الجيني ، الشمبانزي. يختلف البشر والشمبانزي من الناحية الوراثية الخلوية عن طريق الانقلابات المحيطة بالمركز على العديد من الكروموسومات وعن طريق اندماج اثنين من الكروموسومات المنفصلة في الشمبانزي والتي تتوافق مع الكروموسوم الثاني في البشر.

يُعتقد أن انقلاب الكروموسوم 18 حول المركز قد حدث في البشر الأوائل بعد اختلافهم عن سلف مشترك مع الشمبانزي منذ ما يقرب من خمسة ملايين سنة. اقترح الباحثون الذين ميزوا هذا الانعكاس أن ما يقرب من 19000 قاعدة نيوكليوتيد قد تم تكرارها على 18p ، وتم قلب المنطقة المضاعفة وإعادة إدخالها على الكروموسوم 18 لإنسان أسلاف.

تشير المقارنة بين جينات الإنسان والشمبانزي في منطقة هذا الانقلاب إلى وجود جينين -روك 1 و USP14—المجاور لكروموسوم الشمبانزي 17 (الذي يتوافق مع الكروموسوم البشري 18) يتم وضعه بعيدًا على الكروموسوم البشري 18. هذا يشير إلى أن إحدى نقاط الانعكاس حدثت بين هذين الجينين. ومن المثير للاهتمام أن البشر والشمبانزي يعبرون عن ذلك USP14 بمستويات مميزة في أنواع خلايا محددة ، بما في ذلك الخلايا القشرية والخلايا الليفية. ربما أدى انعكاس الكروموسوم 18 في أسلاف الإنسان إلى تغيير موضع جينات معينة وإعادة ضبط مستويات تعبيرها بطريقة مفيدة. لأن كليهما روك 1 و USP14 ترميز الإنزيمات الخلوية ، أي تغيير في تعبيرها يمكن أن يغير الوظيفة الخلوية. من غير المعروف كيف ساهم هذا الانقلاب في تطور البشر ، ولكن يبدو أنه عامل مهم في اختلاف البشر عن الرئيسيات الأخرى. 1

الترجمة

أ النقل يحدث عندما ينفصل جزء من الكروموسوم ويعود إلى كروموسوم مختلف غير متماثل. يمكن أن تكون عمليات النقل حميدة أو لها تأثيرات مدمرة اعتمادًا على كيفية تغيير مواقع الجينات فيما يتعلق بالتسلسلات التنظيمية. والجدير بالذكر أن عمليات النقل المحددة قد ارتبطت بالعديد من أنواع السرطان والفصام. تنتج عمليات النقل التبادلية من تبادل مقاطع الكروموسوم بين اثنين من الكروموسومات غير المتجانسة بحيث لا يكون هناك ربح أو فقدان للمعلومات الجينية ([رابط]).

ملخص القسم

إن عدد الكروموسومات وحجمها وشكلها ونمط ربطها يجعل من السهل التعرف عليها في مخطط karyogram ويسمح بتقييم العديد من تشوهات الكروموسومات. عادة ما تكون الاضطرابات في عدد الكروموسومات ، أو اختلال الصيغة الصبغية ، قاتلة للجنين ، على الرغم من أن بعض الأنماط الجينية ثلاثية الصيغ قابلة للحياة. بسبب تعطيل X ، فإن الانحرافات في الكروموسومات الجنسية عادة ما يكون لها تأثيرات نمطية أكثر اعتدالًا. تشمل حالات اختلال الصيغة الصبغية أيضًا الحالات التي يتم فيها تكرار أو حذف أجزاء من الكروموسوم. يمكن أيضًا إعادة ترتيب هياكل الكروموسوم ، على سبيل المثال عن طريق الانعكاس أو النقل. يمكن أن يؤدي كل من هذه الانحرافات إلى تأثيرات نمطية إشكالية. نظرًا لأنها تجبر الكروموسومات على افتراض طبولوجيا غير طبيعية أثناء الانقسام الاختزالي ، غالبًا ما ترتبط الانقلابات والانتقالات بانخفاض الخصوبة بسبب احتمال عدم الانفصال.


شاهد الفيديو: ما هو كروموسوم (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Fela

    بيننا نتحدث ، أوصي بالبحث عن إجابة سؤالك على google.com

  2. Brando

    يا له من موضوع رائع

  3. Mauramar

    آسف للتدخل ... لكن هذا الموضوع قريب جدا مني. اكتب إلى PM.

  4. Arazilkree

    الله وحده يعلم!

  5. Malanos

    وأين المنطق؟



اكتب رسالة